本发明专利技术提供了灭活的水痘带状疱疹病毒(VZV)和包含所述灭活VZV的组合物和疫苗，其中所述灭活VZV的感染性是检测不到的，并且其中所述灭活VZV当施用于患者时诱导针对VZV的免疫应答。在本文描述的组合物的实施方案中，所述VZV是用γ辐射灭活的。本发明专利技术还提供了制备灭活VZV疫苗的方法，所述方法包括用约5kGy至约50kGy的γ辐射来γ辐射包含VZV的样品。本发明专利技术还提供了治疗HZ或与VZV再活化相关的其他疾病或针对其免疫的方法，所述方法包括将疫苗或药物组合物施用于受试者，所述疫苗或组合物包含治疗有效量的灭活VZV和药学上可接受的载体，其中所述VZV是通过γ辐射灭活的。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于预防和治疗带状疱疹的组合物和方法。更具体地，本专利技术涉及包含灭活水痘病毒疫苗(VZV)的疫苗组合物和用于生产所述组合物的方法。
技术介绍
水痘带状疱疹病毒(VZV)的初始感染通常在儿童和年轻成年人中引起水痘。尽管水痘的临床表现通常在没有医疗干预的情况下在一个短时间期间内解决，但是VZV可以在感染后在感觉神经元中保持潜伏持续多年。潜伏VZV的再活化和复制，经常在几十年后，可以导致带状疱疹(HZ)，通常被称为带状疱疹，通常限于单一皮片的疼痛性皮疹。这样的VZV再活化与细胞介导的免疫下降相关，其发生在老年人或免疫功能低下的那些人中(Weinbergk, Jourrml of Infectious Diseases (2009) 200:1068-77)。在一些患者中，与 HZ 相关的疼痛可以在HZ皮疹已经痊愈后持续数月甚至数年，被称为疱疹后神经痛(PHN)的并发症。活减毒疫苗(ZOSTAVAX ,Merck & C0.，Inc.，Whitehouse Station, NJ)目前可用于在健康老年患者中预防带状疱疹(美国专利号6，214，354和5，997，880)。该疫苗已经显著降低了 HZ在免疫活性的患者群体中的不利影响(Oxman,丽，Clin InfectDis.(2010) 51 (2) :197-213; Sanford和Keating, Drugs Aging (2010) 27(2):159-76;Oxman等人，N.Engl.J.Med.(2005) 352:2271-83)。然而，活减毒疫苗可能不适用于免疫功能低下的患者。免疫功能低下的个体，包括患有血液恶性肿瘤的患者、经历免疫抑制治疗的患者、接受造血干细胞移植(HCT)或实体器官移植(SOT)的患者、HIV感染的患者和具有自身免疫性疾病的患者，具有相对于一般群体更高的发展HZ的发病率。此外，这些患者群体处于发展严重和威胁生命的并发症的增加的风险中(Gourishankar等人.(2004)Am J.Transplant 4: 108—115， Ragozzin0.(1982) Medicine (Baltimore) 61:310-316, Wung 等人.(2005) Am J Med 118: 1416.e9-1416.el8, Dworkin & Schmader(2003) Clinical Infectious Diseases 36: 877-882，Gebo 等人.(2005) J AcquirTmmune Defic Syndr 40: 169-174，Mattiuzzi 等人.(2003) Clinical Cancer Research9: 976-980, Dworkin 等人.(2003) Neurology 60: 1274-1283.)如脑膜脑炎(Tauro 等人.(2000) Bone Marrow Transplant 26: 795-796)、横贯性脊髓炎、视力损伤(Walton等人.(1999) Bone Marrow Transplant 23: 1317-1320)、肺炎(Wacker等人.(1989) BoneMarrow Transplant 4: 191-194)、肝炎(Rogers等人.(1995) Bone Marrow Transplant15: 805-807; Schiller等人.(1991) Bone Marrow Transplant 7: 489-491)、细菌重复感染、皮肤疤痕和缺陷(Schuchter等人.(1989) Blood 74: 1424-1427)。尽管在免疫功能低下的个体中存在与HZ相关的发病率和死亡率的较高风险，该群体不适合用针对HZ的活减毒疫苗如ZOSTAVAX 接种疫苗。因此，对于在免疫功能低下的患者群体中对于防止HZ或降低HZ或相关并发症的严重度和持续时间安全且有效的疫苗有重大的需要。关于免疫功能低下患者的安全担忧已经导致研究人员研究使用针对病毒病原体的非复制型疫苗如亚单位疫苗、病毒样颗粒疫苗和灭活的完整疫苗。许多批准的灭活疫苗含有用福尔马林灭活的病毒，包括甲型肝炎、脊髓灰质炎和日本脑炎疫苗。对于HZ，已经提示，通过热灭活VZV或通过使用亚单位疫苗可以开发对于免疫功能低下受试者的更安全的疫苗(Cohen, J.1., (2008) J.1nfect.Dis.197(Suppl 2): S237-S241)。Redman 等人(J.1nfectious Diseases (1997) 176:578-85)描述了通过在 50°C加热而灭活的并导致≤1.2 pfu/0.5 mL的感染性病毒含量的灭活VZV疫苗。对于待施用于免疫功能低下的患者的产品，该感染性水平是不希望的。美国专利号6，214，354和5，997，880还提到了使用灭活VZV疫苗的潜能并公开了生产并测试热处理的疫苗的例子。如果开发了灭活VZV的方法，所述方法导致在免疫功能低下的患者中安全并有效(即缺乏剩余感染性但保留非灭活样品的免疫原性和抗原性)的VZV样品，这将满足重大的医疗需要。专利技术概述 本文已经显示，可以用Y辐射灭活VZV样品，使得样品中的VZV感染性在检测不到的水平；然而，相对于没有灭活VZV样品，通过本文描述的方法灭活后的VZV的免疫原性和/或抗原性没有显著的损失并且结构没有显著的变化。在一个方面，本专利技术提供了灭活的水痘带状疱疹病毒(VZV)，其中所述VZV的感染性是检测不到的，其中当施用于患者时灭活VZV诱导针对VZV的免疫应答。还提供了药物组合物/疫苗，其包含治疗有效量的灭活VZV和药学上可接受的载体。本专利技术的组合物是液体或在冷冻状态，例如，冻干的。在本文描述的组合物的一些实施方案中，用Y辐射灭活VZV。在另一个方面，本专利技术提供了制备灭活VZV疫苗的方法，所述方法包括用约5kGy-约50kGy的Y辐射来Y辐射包含VZV的样品。在优选的实施方案中，Y辐射源是6°Co，虽然本领域中已知的其他同位素也可以用于这方面。在本文所公开的制备方法的一些实施方案中，在辐射前将样品冻干。在可替代的实施方案中，液体容积物暴露于Y辐射，而不首先冻干。本专利技术还提供了治疗HZ或与VZV再活化相关的其他疾病或针对其免疫的方法，所述方法包括将疫苗或药物组合物施用于受试者，所述组合物包含治疗有效量的灭活VZV和药学上可接受的载体，其中所述VZV是通过Y辐射灭活的。在本文描述的治疗方法的一些实施方案中，所述组合物/疫苗的施用途径是皮下的或肌肉内的。在本专利技术的这个方面的特定实施方案中，患者是50岁或更大的和/或免疫功能低下的。如说明书通篇和随附的权利要求中所使用的，单数形式“一 (a) ”，“一 (an) ”和“该(the) ”包括复数参考，除非上下文另有清楚指明。如说明书通篇和随附的权利要求中所使用的，下列定义和缩写适用: 术语“治疗”是指治疗性处理和预防或防止措施。需要治疗的个体包括已经患有病症的那些个体，以及易于患有病症的那些个体或其中病症待防止的那些个体。用本专利技术的灭活VZV治疗患者包括下列中的一个或多个:在患者中诱导/增加针对VZV的免疫应答，在已本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DL克拉，J德黑文，JA克里斯，CM巴，M亚戈迪奇，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：
国别省市：
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