【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酪氨酸蛋白激酶抑制剂本专利技术涉及抑制Btk并且可以用于治疗由异常B-细胞活化导致的自身免疫疾病和炎性疾病的新型衍生物的用途。本文所述的新型6-(2-羟甲基-苯基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮衍生物可以用于治疗关节炎。蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程(T.Hunter,Cell 1987 50:823-829)。特别地,酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病,包括癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂,它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标,并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗,激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其他具有治疗意义的细胞靶标。关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎是有效的(Rastetter等人Annu Rev Med 2004 55:477)。因此,在B-细胞活化中发挥作用的蛋白质激酶的抑制剂对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成应该是有用的治疗剂。通过B-细胞受体(BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答,包括增殖和分化到成熟的抗体生成细胞。BCR是B-细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的B-细胞增殖和病原性自身抗体的形成,其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.12 US 61/372,887;2011.06.15 US 61/497,0931.式I的化合物,2.权利要求1的化合物,其中=是双键,且X是N。3.权利要求1的化合物,其中=是双键,且X是CH。4.权利要求1的化合物,其中ZZ是单键,且X是CH2。5.权利要求2的化合物,其中R是-R1-R2-R3;R'是吡啶基;R3是R4 ;且R2是-S ( = 0) 2,其中R4是低级烷基。6.权利要求2的化合物,其中R是-R1-R2-R3;R'是吡啶基;R2是-C(CH3)2 ;R3是R4 ;且R4是低级烷基氨基、低级二烷基氨基或任选被一个或多个低级烷基取代的杂环烷基。7.权利要求2的化合物,其中R是-R1-R2-R3;R'是苯基或吡啶基;R2是-C ( = 0) ;R3是R4;且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的吗啉或哌嗪。8.权利要求2的化合物,其中Y4是叔丁基。9.权利要求3或权利要求4的化合物,其中Y4是10.权利要求2的化合物,其中Y4是11.权利要求8的化合物,其中R是-R1-R3A1是吡啶基或吡唑并吡嗪;R3是R4 ;且1 4是任选取代的低级烧基、杂环烧基或烧基杂环烧基。12.权利要求8的化合物,其中R是-R1-R2-R3;R'是吡啶基;R2是_C (CH3) 2 ;R3是R4 ;且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。13.权利要求8的化合物,其中R是-R1-R2-R3A1是吡啶基;R2是-C( = 0) ;R3是R4 ;且R4是任选取代的杂环烷基或双环螺杂环烷基。14.权利要求13的化合物,其中R4是任选取代的吗啉或哌嗪。15.权利要求1的化合物,选自: 6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(1-乙基氨基-1-甲基-乙基)_吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)_吡啶_2_基氨基]-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(5-甲磺酰基-卩比啶_2_基氨基)-1-甲基_6_氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基]-苯基} -2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {5-[5- (3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮;6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{l-甲基-5-[5-(8-甲基_3,8_ 二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(2- 二甲基氨基-1,1- 二甲基-乙氧基)_吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮;2- {3-[5- (5-氮杂环丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基} -6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-2- {3- [5- (5- 二甲基氨基甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基} -8-氟-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基 _2_ (3- {5-[ (IR, 5S) -5- (3,8- 二氣杂 _ 双环[3.2.1]羊-8-基)-卩比唳-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基}-2_羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮; 6- {6- [3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代_2,3- 二氢-哒嗪-4-基氨基} -N,N- 二甲基-烟酰胺; 6-叔丁基-8-氟-2- {2-羟甲基-3- [1-甲基-6-氧代-5- (5-三氟甲基-吡嗪-2-基氨基)-1,6- 二氢-哒嗪-3-基]-苯基} -2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2- (3- {5- [5- (2-羟基-1,1- 二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮; 2- (3- {5- [5- (2-氮杂环丁烷-1-基-1,1- 二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {5- [5- (2-羟基-2-甲基-丙氧基)-吡啶_2_基氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮; 2- [8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-1-氧代-1,2- 二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙月青; 6-叔丁基-8-氟-2- (3- {5- [5- ((S) -2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2- (3- {5- [5- ((R) -2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [5-(⑶-1-甲基-吡咯烷_2_基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [5- ((R) -1-甲基-吡咯烷_2_基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮; 6- {6- [3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代_2,3- 二氢-哒嗪-4-基氨基} -N,N- 二甲基-烟酰胺; 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {5- [5- (4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(6-甲基_2,6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮;6-叔丁基-2- {3- [5- (5-乙磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8_氟-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基_3-{1-甲基-6-氧代-5-[5-(丙-2-磺酰基)_吡啶-2-基氨基]-1,6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-(2-轻基-乙基硫烧基)_卩比唳~2~基氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2- (3- {5- [5- (2-羟基-乙磺酰基)-吡啶_2_基氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {5- [5- (4-异丙基-哌嗪_1_基)-吡啶_2_基氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(1-甲基-吡咯烷_3_基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氣-2-{2-轻甲基-3-[5-(I' _ 异丙基 _1' 2' , 3' , 4' , 5' , 6' - j\氢-[3,4']联吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮;6-叔丁基 _2- {3- [5- (I' _ 乙基-1' , 2 ' , 3 ' , 4' , 5 ' , 6 ' - TnS1 _ [3,4 ;]联批啶-6-基氨基)-1_甲基-6-氧代-1, 6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-2- {3- [5- (I,5- 二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)_1_甲基_6_氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8_氟-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [5-(⑶-1-甲基-吡咯烷_3_基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [5- ((R) -1-甲基-吡咯烷_3_基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(4-甲基-3,4,5,6-四氢 _2H_[1,2']联吡嗪-5'-基氨基)-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基]-苯基} -2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-2-{3-[5-(5-环丁基氨基甲基-吡嗪-2-基氨基)-1_甲基-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基} -8-氟-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-2- (3- {5- [5- (2- 二甲基氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基氨基]_1_甲基_6_氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [5- (4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡嗪-2-基氨基]-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮;6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(2- 二甲基氨基-1,1- 二甲基-乙氧基)_吡嗪-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮;6-叔丁基-2-(3-{5-[6-(2- 二甲基氨基-1,1- 二甲基-乙氧基)_哒嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮;6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [6- (1-甲基-哌啶_4_基)-哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮;6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪_1_基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2-[2-羟甲基-3-(5-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)_甲基]-吡啶-2-基氨基} -1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基)-苯基]-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{l-甲基-5-[5-((lS,4S) _5_ 甲基-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(5-{[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨基]_甲基}-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基]-苯基} -2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [6- (4-甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1,6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮; 6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[6-((lS,4S)-5...
【专利技术属性】
技术研发人员:S·J·伯特尔,R·J·比莱多,C·E·布罗泽顿普雷斯,F·菲鲁兹尼亚,S·D·加布里尔,X·韩,R·希尔根卡姆普,S·贾梅菲圭罗阿,B·克赛尔,F·J·洛佩茨塔比阿,Y·娄,L·奥泽绍斯基,T·D·欧文斯,J·谭,P·M·沃弗库里奇,
申请(专利权)人:弗·哈夫曼拉罗切有限公司,
类型:
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