本发明专利技术涉及药物组合，其包含(a)mTOR催化抑制剂，例如催化磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)及mTOR抑制剂化合物，其为咪唑并喹啉衍生物，及(b)至少一种变构mTOR抑制剂化合物，及任选至少一种药学上可接受的载体，同时、单独或相继使用，特别用于治疗哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)激酶依赖性增殖性疾病；及此组合在治疗mTOR激酶依赖性增殖性疾病中的用途；包含此组合的药物组合物；此组合用于制备用于治疗增殖性疾病的药剂中的用途；包含此组合作为同时、单独或相继使用的联合制剂的商业包装或产品；及治疗温血动物、尤其人类的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物组合(产品)，其包含用于同时、单独或相继使用的(a)催化磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)抑制剂化合物，其为式(I)的咪唑并喹啉衍生物，及(b)至少一种异位(allosteric)mTOR抑制剂化合物、及任选至少一种药学上可接受的载体；及此组合在增殖性疾病、更特定而言mTOR激酶依赖性增殖性疾病治疗中的用途；包含此组合的药物组合物；此组合用于制备用于治疗增殖性疾病、更特定而言mTOR激酶依赖性增殖性疾病的药剂的用途；治疗有需要的个体、尤其人类的方法；及包含此组合作为同时、单独或相继使用的组合制剂的商业包装或产品。
技术介绍
在哺乳动物细胞中，雷帕霉素靶(mTOR)激酶以多蛋白复合体(描述为mTORCl复合体或mT0RC2复合体)形式存在，其感知营养物及能量的利用率并整合来自生长因子及胁迫信号传导的输入。mTORCl复合体对异位mTOR抑制剂化合物(例如雷帕霉素)敏感；其由mT0R、G β L及mTOR的调控相关蛋白(raptor)组成；并结合至肽基脯氨酰异构酶FKBP12蛋白(FK506-结合蛋白lA，12kDa)。相反，mT0RC2复合体由mT0R、G β L及mTOR的雷帕霉素不敏感伴侣蛋白(rictor)组成且在活体外不结合至FKBP12蛋白。已证实mTORCl复合体参与蛋白翻译控制，其作为生长因子及营养物敏感装置作业用于生长及增殖调控。mTORCl经由两个关键下游基质调控蛋白翻译:S6激酶，其依次磷酸化核糖体蛋白S6 ;及真核翻译起始因子4E结合蛋白I (4EBP1)，其在调节eIF4E调控的帽依赖型翻译(cap-dependent translation)中发挥重要作用。mTORCl复合体调控细胞生长对细胞的能量及营养物内稳态，且mTORCl复合体在多种人类癌症中普遍失调。mT0RC2的功能涉及经由使Akt磷酸化来调控细胞存活(Sarbassov等人，Science, 2005,307:1098-1101)及调节肌 动蛋白细胞骨架动力学(Jacinto等人，Nat.Cell.Biol.,2004,6:1122-1128)。mTORCl复合体对异位mTOR抑制剂化合物(例如雷帕霉素及其衍生物)敏感大部分由于异位mTOR抑制剂化合物的作用模式，该作用模式涉及与FKBP12形成细胞内复合体并结合至mTOR的FKBP12-雷帕霉素结合(FRB)结构域(Choi等人，Science，1996，273:239-242)。此导致mTORCl的构象变化，据信该构象变化可改变并弱化与其支架蛋白raptor的相互作用，进而阻碍诸如S6K1等基质接近mTOR及磷酸化(Hara等人,Cell, 2002,110(2):177-89 ;Kim 等人，Cell,2002,110(2):163-75 ；0shiro 等人，Genes Cells, 2004,9(4):359-66)。雷帕霉素及诸如RAD001或CC1-779等雷帕霉素类似物(rapalogue)因可抑制与良性及恶性增殖病症二者相关的mTOR超活化已获得临床相关性(Dancey，NatureReviews Clinical Oncology,2010，7:209-219 ;Hidalgo 及 Rowinsky， Oncogene,2000，19:6680-6686)。依维莫司(Everolimus) (A fin Itor"'')是经FDA批准用于治疗晚期肾癌的药物且在肿瘤学中的一些其他III期临床试验中仍处于研究中。先前临床研究已证实依维莫司能够同时在活体外及活体内抑制多种肿瘤细胞系的增殖，此大概藉由抑制雷帕霉素敏感mTORCl功能所致。作为雷帕霉素的衍生物，依维莫司可高效抑制mTORCl功能的一部分，即S6激酶S6K及下游S6K基质S6的异位mTOR抑制剂化合物。然而，依维莫司及其他雷帕霉素类似物对4EBP1 (T37/46)中的主要磷酸化事件几乎没有或没有抑制作用，Hsieh等人，CancerCell, 17(3):249-261(2010)最近已证明其在肿瘤发生及维持中是关键驱动。且诸如依维莫司及其他雷帕霉素类似物等异位mTOR抑制剂化合物对mT0RC2路径或其产生的Akt信号传导活化几乎没有或没有抑制作用。相反，已发现催化ATP-竞争性mTOR抑制剂化合物直接靶向mTOR激酶结构域并靶向 mTORCl 及 mT0RC2 二者(Feldman 等人，PLoS Biology, 2009, 7 (2):el000038 ；Garcia-Martinez 等人，Biochem.J.，2009,421 (第 I 部分):29-42 ；Thoreen 等人，J.Biol.Chem.，2009，284:8023-8032 ;Yu 等人，Cancer Res.，2009，69:6232)。此等化合物是比该等异位mTOR抑制剂化合物(例如雷帕霉素)更有效的mTORCl抑制剂，此乃因其调节抗雷帕霉素mTORCl输出，例如4EBP1-T37/46磷酸化及帽依赖型翻译。特定咪唑并喹啉衍生物及其制备已阐述于W02006/122806中且包括式(I)化合物权利要求1.一种药物组合，其包含:a)式(I)化合物2.如权利要求1的药物组合，其中该式(I)化合物是2-甲基-2-喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)及其单甲苯磺酸盐。3.如权利要求1的药物组合，其中该式(I)化合物是8-(6-甲氧基-卩比啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并喹啉_2_酮(化合物B)。4.如权利要求1至3中任一项的药物组合，其中该变构mTOR抑制剂化合物选自RAD雷帕霉素(西罗莫司)及其衍生物/类似物，例如依维莫司(或RAD001) ;CC1-779及地弗罗莫司(AP-23573/MK-8669)。5.如权利要求4的药物组合，其中该变构mTOR抑制剂化合物是依维莫司(RADOOl)，其是以每日剂量介于约0.0OlnM至约17.8nM之间或约8.5X 1(Γ12摩尔/kg至约1.5X 1(Γ7摩尔/kg之间、或约0.00056mg/个体至约IOmg/个体之间的量给予有需要的个体。6.如权利要求1的药物组合，其中该增殖性疾病是mTOR激酶依赖性增殖性疾病。7.如权利要求1的药物组合，其中该增殖性疾病是良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、子宫内膜癌、非霍奇金氏B细胞淋巴瘤、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、神经胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤，或胃肠胃癌，尤其结肠癌或结直肠腺瘤，或头颈部肿瘤，表皮增殖过度、牛皮癣、前列腺肥大、神经内分泌肿瘤、赘瘤、上皮特性赘瘤、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。8.药物组合的用途，该药物组合包含:a)式(I)化合物9.如权利要求8的用途，其中该式(I)化合物是2-甲基-2-喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)及其单甲苯磺酸盐。10.如权利要求8的用途，其中该式(I)化合物是8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并喹啉_2_酮。11本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：Y·陈，X·黄，L·墨菲，B·尼费勒，
申请(专利权)人：诺华有限公司，
类型：
国别省市：
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