眼科冲洗液及方法技术

本申请涉及一种在眼科操作中通过持续冲洗围手术的眼科应用的溶液。这些溶液包括发挥抑制炎症、抑制疼痛、有效散瞳(扩大瞳孔)和/或降低眼内压作用的多种药物，其中所选择的多种药物靶向多分子靶，以达到多种不同的生理功能，并且所述多种药物以稀释浓度包含于平衡盐溶液载体中。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及外科的冲洗液及方法，尤其是在眼科操作中所应用的冲洗液。
技术介绍
眼科手术通常需要应用生理性冲洗液以保护和维持眼内组织的生理完整性。通常需要冲洗液的眼科手术操作的实例有白内障手术、角膜移植手术、玻璃体视网膜的手术以及青光眼的小梁切除手术。用于眼科手术冲洗的溶液包括生理盐水、乳酸盐林格氏溶液和Hartman’ s乳酸盐林格氏溶液，但是由于存在不利于角膜和内皮作用的潜在因素，这些溶液不是最佳的。其它的水性溶液包括试剂如电解质、用于PH调节的缓冲剂、谷胱甘肽和/或能源如右旋糖，可较好地保护眼组织，但不能处理其它与手术相关的生理过程。一种经常用于眼科冲洗的溶液是Garabedian等在美国专利4，550, 022号公开的缓冲电解质和谷胱甘肽溶液两个部分,所述公开书特别通过引用结合到本专利技术中。仅在使用前将所述溶液的两个部分混合以确保稳定性。配制这些溶液的目的是为了在手术期间保持眼组织的健康。已经计划通过添加治疗药物改良常规的水性冲洗液。例如，Gan等在美国专利5，523，316号公开的添加一种 或多种控制眼内压的药物的冲洗液。在Gan等人公开的专利(所有的公开内容均通过引用结合到本专利技术中)中用于控制眼内压的药物的特别的实例是 阻滞剂(例如，^肾上腺素能受体拮抗剂)和a-2肾上腺素能受体激动剂。还将毒覃碱激动剂、碳酸酐酶抑制剂、血管生长抑制的(angiostatic)留族化合物和前列腺素作为控制眼内压的药物种类列入参考中。设计只用于控制眼内压的药物。另一个改良溶液的实例公开于国际PCT申请W094/08602中，专利技术者的名字是Gan等，其通过引用结合到本专利技术中。这一申请书公开了在眼科冲洗液中包含散瞳剂，如肾上腺素。由国际PCT申请W095/16435(专利技术者的名字是Cagle等)提供另一个实例，该实例公开了在眼科冲洗液中包含非甾体抗炎药(NSAIDs)。Thomas于美国专利5，811，446号中公开局部眼科溶液，该溶液可包含组氨酸，并且该溶液可包含至少一种其它的活性药物如抗-青光眼的药物(例如噻吗洛尔或去氧肾上腺素)、留族化合物或NSAID。这一参考文献讲授了抑制眼科操作引起的炎症的组合物的应用。通过滴入眼睛的盲管给予所述溶液。Yanni的美国专利5，624，893包括含有一种修复损伤的药物(如留族化合物或生长因子)，和/或一种疼痛介质(如NSAID、缓激肽拮抗剂、或神经激肽-1拮抗剂)的组合物。计划将所述组合物用于治疗和预防与激光福射和光切除(photoablation)有关的角膜云翳。尽管许多局部应用的药物是可获得的或已经计划用于治疗眼睛的炎症、散瞳(进行多种类型的眼科手术的典型需要)，或用于控制眼内压，但过去没有尝试将这些药物的组合在围手术期的眼科冲洗液中应用，将所述冲洗液以能使其对多种治疗药物提供持续的、可控的传递这样一种传递方式在操作的全过程中应用于眼组织，所述治疗药物可作用于多分子靶点，以发挥多种生理功能。按照惯例应用各种眼科药物传递的方法，这些方法的每一种都有局限性。这些局限性可能包括角膜和结膜中毒、组织损伤、眼球穿孔、视神经损伤、视网膜中动脉和/或中静脉闭塞、直接的视网膜药物中毒以及全身性的副作用。例如，滴眼用的局部药物由于眼睛的天然防护外表而经常被阻止到达靶器官眼睛的部位。许多情况下，只有很少百分比的应用于眼睛外表的药物可准确地达到所期望治疗的作用部位。在外科操作中，眼科药物传递的一个困难是用合适的短暂控制达到期望的治疗浓度水平。最期望的药动学效果是能够快速地达到治疗浓度的范围并且以后能够将所述药物浓度维持在恒定的水平。通过眼科药物传递的常规方法是无法达到所述期望的。当期望同时传递多于一种药物时，达到相同的药动学效应的挑战在很大程度上被混合。一组独特的可发挥渗透角膜上皮的药物的效应的因素，包括所述分子的大小、它的化学结构和它的溶解特性。为使药物的有效传递浓度到达眼睛的后部，经常将药物以非常高的剂量全身给予。这些水平是克服血-视网膜屏障所必需的，当来自于血流的所选择药物分子作用时，所述血-视网膜屏障保护眼睛的后部。对于外科操作，有时将注射用药物溶液直接注射到眼睛的后部。当需要较高的局部浓度时以及当渗透性差的药物需要传递时，采用结膜下和眼球周围的眼周注射。白内障手术中采用房室内的注射将药液直接注射到房室前。当房室内的注射提供达到浓度的快速方法的同时，可能引起有关的角膜中毒。然而，这种方法却面临着这样的事实，即由于眼睛的天然循环过程，所述药物可被快速地除去。因此，可注射性溶液快速地丧失了它们的治疗的益处，经常被迫需要频繁地、能引起中毒危险的大剂量注射的应用。可将持续释放的制剂，如含有微胶囊的粘性凝胶注射到眼内以持续较长的作用时间。然而，在达到局部的药物治疗浓度方面可能会有某些拖延。因此，在眼科操作中存在着对传递眼科药物的可控方法的需要。`
技术实现思路
本专利技术提供在眼睛局部传递多种活性药物的溶液，所述活性药物在多种不同的分子靶上发挥作用，可以在围手术期内抑制炎症、抑制疼痛、有效散瞳(瞳孔扩大)和/或降低眼内压。本专利技术所述的溶液和方法应用至少第一种和第二种治疗药物，所述治疗药物从抗炎药、止痛剂、散瞳药和降低眼内压的药物(降“10P”药)的生理功能的分类中选择，所述第二种药物提供至少一种不同于由第一种药物提供的一种功能或多种功能的生理功能。优选在大部分的手术过程中应用所述溶液在手术部位持续冲洗眼组织。本专利技术的这一方面的溶液可包含:(a) —种或多种抗炎药结合一种或多种止痛药，并且还可任选包含一种或多种降IOP药和/或散瞳药；(b) 一种或多种抗炎药结合一种或多种降IOP药，并且任选一种或多种止痛药和/或散瞳药；(C) 一种或多种抗炎药结合一种或多种散瞳药，并且任选一种或多种止痛药和/或降IOP药；(d) —种或多种止痛药结合一种或多种降IOP药，并且任选一种或多种抗炎药和/或散瞳药；(e) 一种或多种止痛药结合一种或多种散瞳药，并且任选一种或多种抗炎药和/或降IOP药；或者(f) 一种或多种散瞳药结合一种或多种降IOP药，并且任选一种或多种抗炎药和/或止痛药。本专利技术提供一种溶液，所述溶液在生理性电解质载体液体中构成多种药物的低浓度的混合物，可直接抑制局部的疼痛介质、炎症介质、降低眼内压和/或引起散瞳。本专利技术也提供了含有这些药物的冲洗液在围手术期的传递方法，即直接作用在手术部位，在这一部位，所述冲洗液在局部的受体和酶的水平预先发挥限制疼痛和炎症、降低眼内压和/或散瞳的作用。由于本专利技术的局部围手术期的传递方法，可期望立即达到用比全身给药传递方法(例如静脉内、肌肉内、皮下和口服)或注射所需药物更低的剂量即可达到的治疗效果。当在大部分的手术过程中采用持续冲洗，依照本专利技术的优选方面，所用的药物浓度可能比采用单独应用滴入法或眼内注射的药物浓度低。本专利技术与其它用于眼内手术期间传递的活性药物的其它类型的组合物和方法相比有几个优点。用于局部的滴入灌注的液体组合物滴入眼睛的药物在传递限定剂量时，不是总能提供精确的方法，因为在应用中药滴的一部分可被眨眼排出也可被引流排出。此外，在眼内或局部眼科操作中在手术操作开始之前滴入法传递到眼睛的传递剂量可将随后应用的正常的冲洗液提前有效稀释和排出，因此降低了所述药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在眼科手术中用于在围手术期抑制炎症、抑制疼痛、有效散瞳和/或降低眼内压的方法，该方法包括在眼科操作中用在液体冲洗载体中含有至少第一种和第二种药物的溶液持续冲洗眼组织，所选择的第一种和第二种药物作用于多种不同的分子靶，每种药物选自多种生理功能类别的抗炎药、止痛剂、散瞳药和降低眼内压的药物(降“IOP”药)，所述第二种药物提供至少一种不同于由第一种药物提供的一种或多种功能的生理功能。

【技术特征摘要】
2002.07.30 US 60/3998991.一种在眼科手术中用于在围手术期抑制炎症、抑制疼痛、有效散瞳和/或降低眼内压的方法，该方法包括在眼科操作中用在液体冲洗载体中含有至少第一种和第二种药物的溶液持续冲洗眼组织，所选择的第一种和第二种药物作用于多种不同的分子靶，每种药物选自多种生理功能类别的抗炎药、止痛剂、散瞳药和降低眼内压的药物(降“IOP”药)，所述第二种药物提供至少一种不同于由第一种药物提供的一种或多种功能的生理功能。2.权利要求1的方法，其中所述溶液含有选自留族化合物、非留体抗炎药(NSAIDS)、抗组胺药、肥大细胞抑制剂和诱导型一氧化氮合酶抑制剂(iNOS)的抗炎药。3.权利要求2的方法，其中:如果选择甾族化合物，则它选自地塞米松、氟米龙和泼尼松龙；如果选择NSAID，它选自氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、酮洛芬和酮咯酸；如果选择抗组胺药，它选自左卡巴斯汀、依美斯汀、奥洛他定、酮替芬和氮:(斯汀；如果选择肥大细胞抑制剂，它选自色甘酸 二钠、洛度沙胺、奈多罗米、酮替芬和氮革斯汀；而如果选择iNOS的抑制剂，它选自NG —甲基-L-精氨酸、1400W、二亚苯基碘钂、S-甲基异硫脲、S-(氨基乙基)异硫脲、L-N6-(l-亚氨基乙基)赖氨酸、1，3-PBITU和2-乙基_2_硫假脲。4.权利要求1的方法，其中所述溶液含有选自局部麻醉剂和类阿片的止痛剂。5.权利要求4的方法，其中:如果选择局部麻醉剂，则它选自利多卡因、丁卡因、布比卡因和丙美卡因；如果选择类阿片，它选自吗啡、芬太尼和氢吗啡酮。6.权利要求1的方法，其中所述溶液含有选自a-1肾上腺素能受体激动剂和抗胆碱能药的散瞳药。7.权利要求6的方法，其中:如果选择a-l肾上腺素能受体激动剂，则它选自去氧肾上腺素、肾上腺素和羟甲唑啉；而如果选择抗胆碱能药，它选自托吡卡胺、环戊通、阿托品和后马托品。8.权利要求1的方法，其中所述溶液含有选自3肾上腺素能受体拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂、a -2肾上腺素能受体激动剂和前列腺素激动剂的降IOP药。9.权利要求8的方法，其中:如果选择P肾上腺素能受体拮抗剂，则它选自噻吗洛尔、美替洛尔和左布诺洛尔；如果选择碳酸酐酶抑制剂，它选自布林唑胺和多佐胺；如果选择a-2肾上腺素能受体激动剂，它选自阿可乐定、溴莫尼定和羟甲唑啉；如果选择前列腺素激动剂，它选自拉坦前列素、曲伏前列素和比马前列素。10.权利要求1的方法，其中所述溶液中包含的第一种和第二种药物的每一种的浓度不大于 100，OOOnM。11.权利要求1的方法，其中所述溶液中包含的第一种和第二种药物的每一种的浓度不大于10，OOOnM。12.权利要求1的方法，其中所述液体冲洗载体还含有佐剂，所述佐剂选自足以提供生理平衡的盐溶液的电解质、细胞能源、缓冲剂、自由基清除剂及其混合物。13.权利要求1的方法，其中所述液体冲洗载体还含有足以提供生理平衡的盐溶液的电解质、细胞能源、缓冲剂和自由基清除剂。14.权利要求12或13的方法，其中:如果选择电解质，它含有50到500mM的钠离子、.0.1到50mM的钾离子、0.1到5mM的钙离子、0.1到5mM的镁离子、50到500mM的氯离子以及0.1到IOmM的磷酸盐；如果选择缓冲剂，它含有浓度在10到50mM的碳酸氢盐；如果选择细胞能源，它选自右旋糖和葡萄糖且其存在的浓度在I到25mM ;而如果选择自由基清除剂，它含有浓度在0.05到5mM的谷胱甘肽。15.权利要求1的方法，其中所述第一种和第二种药物包括:(a)—种或多种抗炎药联合一种或多种止痛药，并且还可任选包括一种或多种降IOP药和/或散瞳药；(b) 一种或多种抗炎药联合一种或多种降IOP药，以及任选一种或多种止痛药和/或散瞳药；(C) 一种或多种抗炎药联合一种或多种散瞳药，以及任选一种或多种止痛药和/或降IOP药；(d) —种或多种止痛药联合一种或多种降IOP药，以及任选一种或多种抗炎药和/或散瞳药；(e) 一种或多种止痛药联合一种或多种散瞳药，以及任选一种或多种抗炎药和/或降IOP药；或者(f) 一种或多种散瞳药联合一种或多种降IOP药，以及任选一种或多种抗炎药和/或止痛药。16.权利要求1的溶液，其中所述溶液含有NSAID、噻吗洛尔和去氧肾上腺素。17.权利要求1的溶液，其中所述溶液含有NSAID、噻吗洛尔和托吡卡胺。18.权利要求1的溶液，其中所述溶液含有羟甲唑啉和NSAID。19.权利要求1的溶液，其中所述溶液含有留族化合物、NSAID、噻吗洛尔和去氧肾上腺素。20.权利要求1的溶液，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：GA德莫普洛斯，PP帕尔默，JM赫尔茨，
申请(专利权)人：奥默罗斯公司，
类型：发明
国别省市：