用于治疗微生物病症的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗微生物病症的组合物和方法。本发明专利技术涉及用于通过调控宿主免疫应答来治疗微生物病症的组合物和方法。更具体地说，本发明专利技术涉及介导抗微生物免疫应答的组合物及使用此类组合物来治疗微生物感染的方法。

【技术实现步骤摘要】

—般而言，本专利技术涉及通过调控宿主免疫应答来治疗微生物病症。
技术介绍
微生物病原体感染构成全世界的一项主要死因，而且继续构成全球健康的严重威胁(WHO, The World Health Report (2004))。例如，粘附和抹消(attaching andeffacing, A/E)细菌病原体诸如肠出血性大肠杆菌(EHEC)和肠致病性大肠杆菌(EPEC)在引起腹泻、发病和死亡的细菌之中，尤其是在发展中世界的婴儿和儿童中(2)。大肠杆菌0157:H7 (—种EHEC菌株)去年在美国引起许多人住院和3例死亡(MMWR Morb MortalWkly R印55，1045 (S印29，2006))。还认为工业化国家所有腹泻后溶血尿毒综合征(HUS)病例中超过90%是由大肠杆菌0157:H7感染引起的(R.L.Siegler, Pediatr Clin NorthAm42, 1505 (Dec, 1995))。其它EPEC菌株诸如大肠杆菌055:H7也在全世界的婴儿中引起肠病(T.S.Whittam 等，Infect Immun61, 1619 (May, 1993))。我们关于宿主如何控制 A/E 病原体感染的许多知识来自对哨齿类朽1檬酸杆菌(Citrobacter rodentium)(小鼠中的一种天然病原体)感染的研究(L.Eckmann, Ann NYAcad Sci 1072，28 (Augustl, 2006))。与人类中EHEC或EHPC的发病机制相似，啮齿类柠檬酸杆菌对鼠结肠上皮细胞的紧密粘附导致刷状缘微绒毛的抹消(称作附着和抹消(A/E)损害)及结肠增生(D.B.Schauer, S.Falkow, InfectTmmun 61, 2486 (Jun, 1993))。`肠上皮和免疫细胞都在宿主针对A/E病原体的防御中发挥至关重要的作用。肠上皮细胞的紧密连接构成阻止微生物离开肠腔的第一道屏障(T.T.MacDonald，G.Monteleone, Science 307，1920 (March25，2005))。另外，上皮细胞分泌抗微生物肽来控制胃肠(GI)道中的病原体(A.Takahashi 等，FEBSLett 508，484(Nov23, 2001))。用啮齿类柠檬酸杆菌感染期间的免疫缺陷小鼠品系进行的研究确立了 CD4+T细胞、B细胞、和抗啮齿类柠檬酸杆菌特异性抗体应答都是抑制和根除感染的适应性免疫的关键成分(L.Bry, M.B.Brenner, J Immunol 172，433 (January 1，2004))。感染期间由淋巴细胞生成的许多细胞因子能增强上皮细胞的先天免疫应答。然而，仍然不清楚这些细胞因子在A/E病原体感染期间的具体功能。IL-22 (一种IL-10家族细胞因子)是由淋巴细胞(特别是Thl7细胞)生成的(Y.Zheng 等，Nature445, 648 (Feb 8，2007))。Thl7 细胞属于最近发现的、也生成 IL-17 的 CD4+T辅助细胞子集。IL-17在控制细胞外细菌感染中具有重要功能(K.1.Happel等，J.Exp.Med.202，761 (Septemberl9, 2005))。然而，仍然不太知道IL-22在宿主防御中的作用。肿瘤坏死因子(TNF)相关蛋白在本领域被认定为具有多种活性(范围自宿主防御至对凋亡的免疫调节)的蛋白质大家族。TNF最初被鉴定为在体外对数种转化细胞系有细胞毒性且在体内引起某些肿瘤坏死的血清衍生因子。在该超家族中鉴定到一种相似的因子，并称作淋巴毒素(LT)。由于二十世纪八十年代早期在TNF和LT之间观察到的相似性，有人提出将TNF和LT分别称作TNF- a和TNF- ^。如此，科学文献提到这两种命名。如本申请中所使用的，术语“TNF”指TNF-a。稍后的研究揭示了淋巴毒素的两种形式，称作LT a和LT 3。US2005-0129614记载了基于结构和生物学相似性的TNF配体超家族的另一种多肽成员，其被称作TL-5。TNF蛋白质家族的成员以膜结合的形式(其经由细胞-细胞接触局部地起作用)或作为分泌蛋白存在。一个TNF相关受体家族与这些蛋白质起反应，并触发多种信号传导途径，包括细胞死亡或凋亡、细胞增殖、组织分化、和促炎症应答。TNF-a自己涉及炎性疾病、自身免疫性疾病、病毒、细菌、和寄生物感染、恶性肿瘤、和/或神经变性性疾病，而且是诸如RA和克罗恩氏病等疾病中特定生物学疗法的有用靶物。专利技术概述本专利技术提供用于通过调控宿主免疫应答来治疗微生物病症的组合物和方法。例如，可以通过提高或降低一种或多种介导抗微生物免疫应答的抗微生物多肽(AMP)的活性来增强或抑制宿主中的抗微生物免疫应答。更具体地说，本专利技术提供AMP、其调控剂、及使用此类组合物来治疗微生物感染的方法。所述微生物病症包括但不限于传染病例如由EHEC和EPEC引起的腹泻、炎性肠病(IBD)和更具体的溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)。本专利技术的AMP是介导抗微生物免疫应答的多肽，而且包括但不限于LT、IL-6、IL-18、IL-22、IL-23 (包括例如IL_23pl9或IL_23p40)、和由Reg超家族的基因编码的Reg或Reg相关蛋白质。Reg超家族包括来自人、大鼠、和小鼠的Reg和Reg相关基因，而且分成四个亚类，即I型、II型、III型、和IV型。例如，I型包括人REGI a、人REGIP、大鼠Regl、和小鼠RegI ;II型包括小鼠RegII ;III型包括人REG II1、人HIP/PAP(在肝细胞癌-肠-胰中表达的基因/编码胰腺炎相关蛋白的基因)、大鼠PAP/肽23、大鼠RegI II/PAPI1、大鼠PAPII1、小鼠RegIII a、RegIII ^、RegIII y、小鼠RegIII 8、和仓鼠INGAP (胰岛新生相关蛋白)。IV型含有人REG IV。在一个方面，所述REG蛋白质由人REG基因家族的成员编码，包括但不限于 REG I a、REG I 旦、HIP/PAP、REG II1、REG IV、和 Reg 相关序列(RS)。在一些方面，本专利技术AMP的氨基酸序列包含选自下组的氨基酸序列:SEQ ID N0:2、SEQ ID NO:4,SEQ ID N0:6、SEQ ID N0:8、SEQ ID NO:10,SEQ ID NO:12,SEQ ID NO:14,SEQID NO:16、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:26、SEQID NO:28、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:38、SEQID NO:40、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:50、SEQID NO: 52、SEQ ID NO: 54、和 SEQ ID NO: 56。在其它方面，编码本专利技术AMP的核酸序列包含选自下组的核酸序列:SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO:3,SEQ 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过调控受试者中的抗微生物免疫应答来治疗所述受试者中的微生物病原体感染的方法，包括对所述受试者施用有效量的抗微生物多肽(AMP)，其中所述AMP是IL?22。

【技术特征摘要】
2007.11.07 US 60/986,170;2007.12.13 US 61/013,6201.一种通过调控受试者中的抗微生物免疫应答来治疗所述受试者中的微生物病原体感染的方法，包括对所述受试者施用有效量的抗微生物多肽(AMP)，其中所述AMP是IL-22。2.一种通过调控受试者中的抗微生物免疫应答来治疗所述受试者中的微生物病原体感染的方法，包括对所述受试者施用有效量的抗微生物多肽(AMP)或其调控剂，其中所述AMP 选自下组:IL-6、IL-18、IL-23、REG I a , REG I P、HIP/PAP、REG III, REG IV、Reg 相关序列(RS)和LT03.—种调控受到微生物病原体感染的受试者的细胞中抗微生物多肽(AMP)的活性的方法，包括使所述细胞接触分离的AMP，其中所述AMP是IL-22。4.一种调控受到微生物病原体感染的受试...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大R阿巴斯，迪米特里M达尼兰科，弗雷德里克J德索瓦格，尼科P吉拉蒂，佐拉莫德鲁桑，欧阳文军，帕特里夏A瓦尔德兹，郑衍，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：