公开了用于改善/预防类固醇治疗中可能发生的不利副作用的组合物，或用于抑制肌萎缩相关基因的组合物，所述组合物包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸作为活性成分。组合物可改善或预防在类固醇治疗中可能发生的不利副作用，例如肌萎缩、肌痛、关节痛、葡萄糖耐量降低、骨代谢减少、免疫性受损、食欲缺乏、体重减轻和易疲劳性，且也可预防与各种疾病伴随的肌萎缩。组合物也可预防与肌萎缩相关基因增强的表达相关的肌萎缩，所述增强的表达由糖皮质激素过量、肾衰竭状况等诱导。因此，组合物对于改善患者的QOL是有效的。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于改善或抑制类固醇治疗中的副作用的组合物、用于抑制肌萎缩相关基因表达的组合物，以及组合物和类固醇药物的组合使用。更具体而言，本专利技术涉及支链氨基酸的新用途。
技术介绍
类固醇治疗中的副作用的对症疗法目前包括(I)感染:抗细菌剂的施用，(2)糖尿病:胰岛素和口服抗糖尿病药的施用，(3)胃肠道症状:抗酸剂和H2阻滞剂的施用，(4)骨质疏松症:维生素D和钙的施用，(5)青光眼:眼降血压剂的施用，和(6)精神障碍和抑郁状态:抗精神病药的施用等。然而，改善或抑制肌病——严重副作用之一的唯一方法是类固醇的剂量减少。此外，当多重副作用出现时，应采取关于每种症状的对症药物以抑制症状。此夕卜，其中类固醇副作用受其他类固醇抑制的类固醇依赖等也造成问题。尽管已提出在慢性类风湿性关节炎的治疗中通过支链氨基酸的类固醇剂量减少的可能性(专利文件I)，但其未描述支链氨基酸自身抑制类固醇药物的副作用。对于类固醇药物，即使剂量可以减少，少量类固醇的长期使用也被认为引起与由其高剂量引起的那些相同水平的副作用。因此，认为仅通过剂量减少来减轻类固醇药物的副作用是困难的。相反，由于害怕副作用而使用少量类固醇药物可能无法提供足够的治疗作用。它的具体例子是使用大量类固醇药物的脉冲式疗法(PUlsetherapy)。这种方法需要大量类固醇药物，以快速抑制症状，例如致命症状、严重器官病症、活动性疾病期中的症状等，其中判断不当的剂量减少涉及危 险。换言之，类固醇的剂量减少对于患者可能是危及生命的。因此，存在关于能够抑制类固醇药物的副作用而不需要剂量减少的方法的需要。类固醇治疗的已知副作用之一是肌萎缩作用。近期报告已证明此种肌萎缩作用由atrogin-Ι基因和myostatin基因促进的转录表达引起，所述促进的转录表达是由于这些基因通过转录因子Foxo的去磷酸化引起的转录活化,所述Foxo的去磷酸化起因于Aktl (蛋白激酶B)的活性受类固醇(糖皮质激素)的抑制(非专利文件1-3)。atrogin-1基因和MuRF-1基因是编码遍在蛋白连接酶的基因，即蛋白酶体降解诱导基因，其也称为肌萎缩基因(Atrogene)。此外,myostatin基因属于TGF β家族,并且已知是关于肌肉生长的负调节物(非专利文件4)。此外，当肌萎缩发生时，FOXO基因被报告显示促进的表达(非专利文件5和6)。此外，KLF15和REDDl基因已知是“代谢 营养调节相关基因”，其涉及被认为与肌萎缩同时或随同肌萎缩一起发生的代谢或营养不良(非专利文件7和8)。存在其中病理学由除类固醇的副作用外增加的肌萎缩基因表达加重(肌萎缩和癌症恶病质)的已知的一些疾病(非专利文件9)。此种疾病的例子包括糖尿病、癌症、肾衰竭、心力衰竭、AIDS、肝硬化、各种炎性疾病、营养不良疾病等。肌萎缩是降低患者的QOL的严重问题。因此，存在关于能够抑制由类固醇药物的施用引起的肌萎缩或上述疾病的药物的需要。已知IGF-1 (胰岛素样生长因子)/PI3K (磷酸肌醇3-激酶)/AKT/mT0R (雷帕霉素的哺乳动物靶)途径在肌萎缩基因的表达中起重要作用。当这个途径由于一些原因被抑制时，肌萎缩基因的表达被认为增加且引起肌萎缩(非专利文件10和11)。据报告地塞米松给大鼠的施用减少食物摄入和体重，引起肌萎缩，并且它们由IGF-1抑制(非专利文件12)。另一方面，据报告IGF-1抑制肌肉细胞中由地塞米松诱导的atrogin-Ι和MuRF-1的表达(非专利文件10和13)。此外，显示肌萎缩基因(atrogin-Ι或MuRF-1)敲除小鼠没有肌萎缩(非专利文件2)。 同时，支链氨基酸(异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸)和对肌萎缩的抑制作用之间的关联已得到报告(非专利文件14和15)。然而，报告鉴于对蛋白质降解率和合成率的作用讨论了肌萎缩。另一方面，一些描述了单独的支链氨基酸仅提供了关于抑制肌萎缩特别是肌肉中的蛋白质降解的不充足作用，并且测定其效率和作用的方法仍未解决(非专利文件15、16、17和18)。已知支链氨基酸包括亮氨酸通过激活mTOR促进蛋白质合成(非专利文件19)。然而，它对肌萎缩基因的表达的作用是未知的。此外，其在成肌细胞细胞系C2C 12中的表达由于IGF-1而改变的基因倾向于受mTOR抑制剂雷帕霉素的共同存在的反向调节，并且已知在它们中有MuRF-Ι，肌萎缩基因之一(非专利文件20)。然而，未知支链氨基酸(例如，亮氨酸等)抑制肌萎缩基因(atrogin-Ι和MuRF-1)的表达，所述肌萎缩基因的表达由于诱导肌萎缩的刺激而增加。专利文件1:W02005/055997非专利文件I:Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.,98:14440-14445(2001)非专利文件2:Science,294:1704-1708(2001)非专利文件3 =Nature Med.，第 10 卷，(6):584-585(2004)非专利文件4:Curr Opin Pharmacol., 7 (3):310-5(2007)非专利文件5 J.Biol.Chem.，第 279 卷，(39):4114-41123(2004)非专利文件6 J.Biol.Chem.，第 282 卷，(29):21176-21186(2007)非专利文件7 =BBRC 第 327 卷:920-926 (2005)非专利文件8 J.Biol.Chem.，第 281 卷，(51):39128-39134(2006)非专利文件9:FASEB J.，18:39_51 (2004)非专利文件10 =Molecular Cell，第 14 卷，395-403 (2004)非专利文件11:Cell, H 117 卷，399-412 (2004)非专利文件12:Endocrinology 146:1789-1797(2005)非专利文件13:Am.J.Physiol.Endocrinol Metab.，287:E591_E601 (2004)非专利文件14:J.Nutr.，136(1 SuppI):234S_6S (2006)非专利文件15:J.Nutr.，136(1 SuppI):237S_42S (2006)非专利文件16:J.Nutr.，136(1 SuppI):264S_68S (2006)非专利文件17:J.Nutr.，136(1 SuppI):308S_13S (2006)非专利文件18:J.Nutr.，；136(1 SuppI):314S_18S(2006)非专利文件19:J.Nutr.，2006 Jan ；136(1 Suppl):269S_73S非专利文件20:J.Biol.Chem.，第 280 卷，N0.4:2737-2744 (2005)
技术实现思路
由本专利技术解决的问题类固醇药物是用于各种症状例如胶原性疾病等的非常有效的药物产品。然而，类固醇药物以高剂量或长时间的使用引起有时可能是致命的严重副作用。本专利技术的目的是提供改善或抑制由类固醇治疗引起的副作用的方法。本专利技术的另一个目的是提供能够抑制与各种疾病的进展相关发生且对患者减少的QOL有高度影响的肌萎缩的方法。解决问题的方法本专利技术人已在解决前述问题的尝试中进行了广泛的研究，并且发本文档来自技高网...
【技术保护点】
异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸在生产用于改善或抑制类固醇治疗中的副作用的组合物中的用途。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：西谷忍，竹鼻健司，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。