碘化苯酚衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及制备碘化苯酚的方法；尤其是涉及这样的方法，其包括用适宜活化的碘将3,5-二取代的苯酚化合物直接碘化为相应的3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯酚，其是合成X射线造影剂的有用中间体，并且还涉及制备造影剂本身。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备三碘化的芳族化合物的方法。尤其是，涉及用活化的分子碘将3，5-二取代的酚类三碘化为相应3，5-二取代的-2，4，6-三碘苯酚的方法，后者是合成X射线造影剂的有用中间体，并且涉及制备造影剂本身的一般过程。现有技术碘化的造影剂是熟知的广泛用于X射线成像诊断技术中的化合物。所述化合物的适宜实例例如提供于W02009/103666 (Bracco)和引用的文献中。作为共同特征，它们当中 的绝大多数的化学结构包含三碘化的芳族核，其提供增强的造影效果。因此，尽管采用各种途径进行，这些造影剂的制备都包括作为必需步骤的芳族底物主要5-氨基间苯二甲 酸基团的碘化，其在可能的2、4和6位置发生三碘化，从而得到相应3，5- 二取代的-2，4，6-三碘苯胺衍生物，然后将其转化并进行处理得到最终试剂，例如公开于US 5，075，502。另选地，可以利用适宜3，5-二取代的酚类的多碘化，得到相应3，5-二取代的-2，4，6-三碘苯酚，然后可以将其转化并通过所谓的Smiles重排处理得到期望的最终试剂。上述合成路线和Smiles重排的一般参考文献请参见例如W088/09328，WO97/05097 和 WO 00/32561 (Bracco)。碘化反应可以根据本领域已知的不同程序来进行。为了该目的，在目前用于制备放射照像的造影剂的工业过程中，芳族底物的碘化一般地用氯化碘(ICI)的浓盐酸(HCl)溶液在高温进行，或者另选地通过类似的碘化剂比如KICl2或NaICl2的水溶液进行；一般参考文献请参见 US3, 914 294 (Squibb)，WO 92/14695 (Guerbet)，US5，013，865(Mallinckrodt)，WO 96/37458 和 WO 96/37459 (Fructamine)。上述方法的主要缺点是极度酸性的工作条件，其变得越来越困难的原因是在反应期间产生的HC1、碘化剂的腐蚀性和及其受限的贮藏寿命。例如，每日诊断实践中广泛使用的熟知的放射照像造影剂碘美普尔能够这样制备:碘化下式的关键中间体权利要求1.制备式2三碘苯酚化合物或其盐的方法2.权利要求1的方法，其中在式I和2化合物中R和R’相同或相互不同地代表式-NHRi或-NR2R3基团，其中各Rp R2和R3相互独立地是任选由I至3个羟基取代的直链或支化的C1-C4烧基。3.权利要求2的方法，其中在式I和2化合物中R和R’相同或相互不同地代表选自下述的基团:-NHCH3,-NHCH2-CH(OH) -CH2OH,-NHCH(CH2OH)2Jp -N (CH3) -CH2-CH (OH) -CH2OH。4.权利要求1的方法，其中在分子碘与3，5-二取代的苯酚底物I之间的摩尔比是1.1至1.3，而在碘酸与3，5-二取代的苯酚底物I之间的摩尔比是0.4至0.8。5.根据权利要求4的方法，其中用碘和碘酸对3，5-二取代的苯酚底物I的三碘化使用1:1.2:0.6摩尔比的3，5-二取代的苯酚底物:碘:碘酸来进行。6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中所述介质是水或水溶液。7.权利要求6的方法，包括:获得式I的3，5-二-取代的苯酚底物或其盐的水溶液，并将I2和HIO3加入所述水溶液。8.根据权利要求7的方法，其中所述3，5-二-取代的苯酚底物的水溶液是衍生自工业过程的并且包含作为盐的3，5- 二-取代的苯酚底物的粗制溶液。9.根据权利要求7-8的方法，包括将固体I2加入加热至20至70°C的温度的所述3，5- 二-取代的苯酚底物的水溶液，然后加入碘酸。10.权利要求9的方法，其中在反应混合物具有5至6的pH时加入碘酸。11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中反应时间是5至9小时。12.制备式5化合物的方法，13.权利要求12的方法，其中R和R’均是-C0NH-CH(CH20H)2基团，R4是氢而R5是甲基。14.权利要求12的方法，用于制备式5化合物，其中R和R’均是-C0NH-CH2-CH(0H)CH2OH, R4是甲基而R5是氧。15.权利要求14的方法，包括方案3中所述的步骤: 方案全文摘要本专利技术涉及制备碘化苯酚的方法；尤其是涉及这样的方法，其包括用适宜活化的碘将3,5-二取代的苯酚化合物直接碘化为相应的3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯酚，其是合成X射线造影剂的有用中间体，并且还涉及制备造影剂本身。文档编号C07C237/46GK103108860SQ201180028401 公开日2013年5月15日 申请日期2011年6月9日 优先权日2010年6月10日专利技术者A·西特里奥, E·巴蒂斯蒂尼, D·贝尔诺米, F·波桑蒂, L·拉图阿达, G·利昂娜迪, F·尤吉里, E·维格内勒, M·维西加利 申请人:伯拉考成像股份公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式2三碘苯酚化合物或其盐的方法包括在含水介质中，在碘酸存在下，用分子碘碘化式1的3,5‑二取代的苯酚，其中：R和R’相同或相互不同地代表式‑NHR1或‑NR2R3基团，其中各R1、R2和R3相互独立地是任选由选自羟基(‑OH)、C1‑C5烷氧基或羟基烷氧基的一个或多个基团取代的直链或支化的C1‑C6烷基。FDA00002551794400011.jpg,FDA00002551794400012.jpg

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·西特里奥，E·巴蒂斯蒂尼，D·贝尔诺米，F·波桑蒂，L·拉图阿达，G·利昂娜迪，F·尤吉里，E·维格内勒，M·维西加利，
申请(专利权)人：伯拉考成像股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT