含有抗NGF抗体的稳定化制剂制造技术

本发明专利技术提供了包含特异性结合人神经生长因子(hNGF)的人抗体的药物制剂。除抗hNGF抗体外，所述制剂可含有至少一种非离子表面活性剂，至少一种糖和醋酸盐。本发明专利技术的药物制剂在存储数月后显示出实质程度的抗体稳定性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗性抗体制剂的领域。更具体地，本专利技术涉及包含特异性结合人神经生长因子(NGF)的人抗体的药物制剂的领域。背景治疗性大分子(例如抗体)必须以下列方式被配制:不仅使得所述分子适于向患者施用，还在存储过程中保持它们的稳定性。例如，液体溶液中的治疗性抗体倾向于降解、聚集和/或不希望的化学修饰，除非所述溶液被恰当地配制。液体制剂中抗体的稳定性不仅取决于制剂中所使用的赋形剂的类型，还取决于所述赋形剂的量和相对于彼此的比例。此外，制备液体抗体制剂时，必须考虑稳定性之外的其它考量。此类其它考量的实例包括溶液的粘度和给定制剂可容纳的抗体浓度。因此，当配制治疗性抗体时，必须很小心以得到这样的制剂:其保持稳定、含有足够浓度的抗体并具有合适的粘度以及使得所述制剂能够被方便地施用给患者的其它特性。针对人神经生长因子(hNGF)的抗体是需要适当制剂的治疗相关大分子的一个实例。抗NGF抗体在临床上用于治疗和/或预防下述疾病，例如骨关节炎，坐骨神经痛，和其它病况，例如炎性疼痛，神经性疼痛和癌症疼痛。虽然抗NGF抗体是已知的，但是在本领域中仍有对于包含抗hNGF抗体的新型药物制剂的需求，所述新型药物制剂足够稳定并且也适于向患者施用。专利技术概述本专利技术通过提供包含特异性结合人神经生长因子(hNGF)的人抗体的药物制剂而满足了前述需求。本专利技术 的制剂除所述抗hNGF抗体外，还可包含赋形剂。例如，在一些实施方案中，所述制剂可包含(i)特异性结合hNGF的人抗体；(ii)非离子表面活性剂；和(iii)至少一种碳水化合物。所述非离子表面活性剂可选自聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80，聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯，和聚乙二醇。在一个实施方案中，所述非离子表面活性剂为聚山梨醇酯20。所述碳水化合物可以是糖，例如蔗糖，葡萄糖，甘露醇，山梨醇，乳糖或海藻糖。在一个实施方案中，所述糖为蔗糖。在一个实施方案中，所述药物制剂包含(i)约0.1至lOOmg/mL特异性结合hNGF的人抗体；(ii)约0.01至1.0%聚山梨醇酯20;和(iii)约I至20%蔗糖。在一个实施方案中，所述药物制剂包含(i)约0.2至75mg/mL特异性结合hNGF的人抗体；( )约0.02至0.5%聚山梨醇酯20;和(iii)约5至10%蔗糖。在一个实施方案中，所述药物制剂包含⑴约0.6至60mg/mL特异性结合hNGF的人抗体；(ii)约0.05%聚山梨醇酯20;和(iii)约8%蔗糖。在一些实施方案中,所述药物制剂还包含约1.0mM至约50mM醋酸盐。在一个实施方案中，所述药物制剂包含⑴约I至lOOmg/mL特异性结合hNGF的人抗体；(ii)约0.01至1.0%聚山梨醇酯20;和(iii)约I至20%蔗糖。在一些实施方案中，所述药物制剂还包含约1.0mM至约50mM醋酸盐。在一个实施方案中，所述药物制剂包含:(i)约5至75mg/mL特异性结合hNGF的人抗体；(ii)约0.02至0.5%聚山梨醇酯20; (iii)约5至10%鹿糖；和(iv)约5至20mM醋酸盐。在一个实施方案中，所述药物制剂包含:⑴约6_60mg/mL特异性结合hNGF的人抗体；(ii)约0.05%聚山梨醇酯20; (iii)约8%鹿糖；和(iv)约IOmM醋酸盐。在一些实施方案中，所述制剂还可包含至少一种氨基酸，例如组氨酸或精氨酸。在一些实施方案中，组氨酸或精氨酸的浓度可在约25mM至约IOOmM的范围中。根据本专利技术的一些实施方案，所述制剂是在能够维持约pH4.5至约pH5.6的pH范围的缓冲剂、例如醋酸盐缓冲剂中制备的。在本专利技术的一些实施方案中，所述药物制剂显示出少于约15厘泊(cPoise)，或少于约12厘泊，或少于约9厘泊的粘度。本专利技术的药物制剂中所包含的抗体可以是特异性结合hNGF的任何抗体，或者融合蛋白或trap。可被包含在本专利技术的制剂中的示例性抗体是下述抗体:其包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中所述HCVR包含:重链互补决定区(HCDR) I，其具有SEQID NO:6的氨基酸序列；HCDR2，其具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列jPHCDR3，其具有SEQ IDNO: 10的氨基酸序列；并且其中所述LCVR包含:轻链互补决定区(IXDR) I，其具有SEQ IDNO: 14的氨基酸序列；IXDR2，其具有SEQ ID NO: 16的氨基酸序列；以及IXDR3，其具有SEQID NO: 18的氨基酸序列。在一些实施方案中，本专利技术的制剂中所包含的抗体是下述抗体:其包含具有氨基酸序列SEQ ID NO: 20的HCVR和具有氨基酸序列SEQ ID NO: 22的LCVR0在一些实施方案中，本专利技术的制剂中所包含的抗体是下述抗体:其包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的HCVR和具有氨基酸序列SEQ ID NO: 12的LCVR0 在一些实施方案中，所述药物制剂可被静脉内或皮下地施用给有需要的患者。因此，在一些实施方案中，如本申请中所描述的药物制剂可用于制备用于治疗，预防和/或缓解与NGF活性或NGF活化相关的任何疾病或病症的药物。可通过施用本专利技术的药物制剂来治疗和/或预防的示例性、非限制性疾病和病症包括由与神经性，神经病变性或痛感性疼痛相关的任何病况引起的疼痛。在神经病变性疼痛的一些实施方案中，所治疗的是牵涉性三叉神经痛，疱疹后神经痛，幻肢痛，纤维肌痛，反射交感性营养不良和神经性疼痛病况。在其它实施方案中，用本申请中所描述的制剂治疗癌症疼痛、特别是骨癌疼痛，骨关节炎或风湿性关节炎疼痛，下背部疼痛，手术后切口疼痛，骨折疼痛，骨质疏松性骨折疼痛，骨质疏松症，痛风关节痛，糖尿病神经病变，坐骨神经痛，与镰状细胞危象相关的疼痛，偏头痛，以及其它神经病变性和/或痛感性疼痛。本专利技术的抗体制剂可被包含在用于存储药物制剂的任何合适的容器中。此类合适容器的实例包括，例如玻璃或塑料小管，注射器和药筒。所述容器可以是透明的或不透明的(例如琥珀色的)。在一些实施方案中，所述小管或注射器被涂覆以有机硅，例如二氧化硅。在一些实施方案中，在所述小管的顶部空间内填充了惰性气体以替代所存在的可对抗体的稳定性有不利影响的任何氧气，此类惰性气体可选自氮气或氩气。根据本专利技术的某些方面，所述药物制剂在给定温度下存储数天、数月或数年后保持相对稳定。例如，在本专利技术的某些示例性实施方案中，在存储至少3、6、9或更多月后高百分比的抗体(例如90%，95%，96%或更多)保持为其天然形式。可测量(例如通过SE-HPLC，或本领域所知的任何其它方法)天然形式的抗体的百分比。抗体稳定性被维持的存储温度可以是，例如-801:，-401:，-301:，-201:，01:，51:，251:，371:，451:或更高。通过阅读随后的详细描述，本专利技术的其它实施方案将变得显然。专利技术详述在描述本专利技术之前，要理解本专利技术不限于所描述的特定方法和实验条件，因为这些方法和条件可变化。还要理解本申请中所使用的命名仅仅是为了描述具体实施方案的目的，而不意在为限制性的，因为本专利技术的范围将仅受所附的权利要求所限。除非另外定义，本申请中所使用的所有技术和科学术语都与本专利技术所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同的含义。如本申请中所本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物制剂，其包含:(i)特异性结合人神经生长因子(hNGF)的人抗体;(ii)非离子表面活性剂;和(iii)碳水化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·沃尔什，T·波托基，D·迪克斯，R·希文德兰，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US