SDF-1结合性核酸及其在癌症治疗中的用途制造技术

本发明专利技术涉及能够结合SDF-1、优选能够抑制SDF-1的核酸分子，其中所述核酸分子用于治疗和/或预防疾病或病症的方法中，作为辅助疗法用于治疗患有疾病或病症或者处于产生疾病或病症的风险中的受试者的方法中，或者用作药物用于治疗和/或预防疾病或病症，其中所述疾病或病症为癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SDF-1结合性核酸及其在癌症治疗中的用途本专利技术涉及结合CXC趋化因子基质细胞衍生因子-1 (SDF-1)的核酸分子，治疗癌症的方法，以及它们在制备药物中的用途。基质细胞衍生因子-1 (简称:SDF-1 ;同义词，CXCL12 ；PBSF;TPAR-1 ;SCYB12 ;TLSF ;hIRH)为血管生成性CXC趋化因子，其不含有IL-8样趋化因子典型的ELR 基序(Salcedo, Wasserman 等人 1999 ；Salcedo and 0ppenheim2003)但是结合并活化G蛋白偶联受体CXCR4。作为可变剪接的结果，有两种形式的SDF-1，SDF-1a (68个氨基酸，SEQ ID NO:1)和 SDF-1 β (SEQ ID NO:2)，与 SDF-1 a 相比，SDF-1 β 在 C 末端携带有 5 个额外的氨基酸(Shirozu, Nakano等人1995)。来自不同物种的SDF-1之间的氨基酸序列保守性是显著的:人SDF-1 a (SEQ.1D.1)和鼠SDF-1 a (SEQ ID NO:3)实际上是相同的，只在第18位有一个V至I的保守性改变(Shirozu, Nakano 等人 1995)。因为SDF-1受体CXCR4在白细胞、成熟的树突细胞、内皮细胞、脑细胞和巨核细胞上广泛表达，所以SDF-1的活性是多效性的。与目前为止鉴别的任何其它趋化因子相比，这种趋化因子展现出最广泛的生物学功能。SDF-1的最显著的功能效果为:-上皮细胞向视网膜脉络膜部分中新生血管位点的归巢和附着；-需要SDF-1来维持成人骨髓中的干细胞和祖细胞,例如造血祖细胞(通常为CD34+)；-SDF-1支持pre-B细胞的增殖并促进骨髓B细胞祖细胞的生长而且其诱导pre_B细胞和ρι.ο-Β细胞的特异性迁移，而对于成熟的B细胞不作为显著的化学吸引物；-SDF-1是最有效的T细胞化学吸引物之一；以及-SDF-1及其受体CXCR4对于胚胎发育是关键性的。据说SDF-1或其受体CXCR4的改变的表达水平或对于这些分子的改变的应答与许多人类疾病相关，例如视网膜病(Brooks, Caballero等人2004 ；Butler, Guthrie等人2005 ；Meleth, Agron 等人 2005);乳腺癌(Muller, Homey 等人 2001 ；Cabioglu, Sahin 等人 2005)，卵巢癌(Scotton, Wilson 等人 2002)，膜腺癌(Koshiba, Hosotani 等人 2000)，甲状腺癌(Hwang, Chung等人2003)以及鼻咽癌(Wang, Wu等人2005);神经胶质瘤(Zhou,Larsen等人2002);神经母细胞瘤(Geminder, Sag1-Assif等人2001) ;B细胞慢性淋巴细胞白血病(Burger，Tsukada等人2000) ;WHM综合征(WHM是疣、低丙球蛋白血症、感染、无效生成性慢性粒细胞缺乏综合征的简称)(Gulino, Moratto等人2004 ；Balabanian,Lagane 等人 20 05b ；Kawai, Choi 等人 2005);免疫缺陷综合征(Arya, Ginsberg 等人 1999 ；Marechal, Arenzana-Seisdedos 等人 1999 ；Soriano, Martinez 等人 2002);病理性血管新生(Salvucci, Yao 等人 2002 ；Yamaguchi, Kusano 等人 2003 ；Grunewald, Avraham 等人2006);炎症(Murdoch2000 ；Fedyk, Jones 等人 2001 ；ffang, Guan 等人 2001);多发性硬化(Krumbholz, Theil 等人2006);风湿性关节炎/骨关节炎(Buckley, Amft 等人2000 ；Kanbe,Takagishi 等人 2002 ；Grassi, Cristino 等人 2004)。肿瘤(包括实体和血液瘤变和恶性肿瘤)不仅仅是大量的癌细胞:免疫-细胞对肿瘤的浸润是癌症的特征。许多人类癌症具有复杂的趋化因子网络，其影响这种浸润的程度和表型，以及肿瘤生长、存活、迁移和血管形成。大多数实体肿瘤含有许多非恶性基质细胞。的确，基质细胞有时数量超过癌细胞。在癌症中发现的主要基质细胞为巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞和成纤维细胞。来自不同癌症类型的细胞具有不同的趋化因子-受体表达谱，但是SDF-1受体CXCR4最常在小鼠和人的肿瘤细胞中被发现:来自至少23种不同类型的人类上皮、间质和造血起源癌症的肿瘤细胞表达CXCR4 (Balkwi112004)，而SDF-1是CXCR4的唯一已知配体。除了骨髓和次级淋巴组织之外(SDF-1在那里组成性表达)，在淋巴瘤中的原发性肿瘤位点(Corcione, Ottonello等人2000)和神经及星形细胞支系的脑肿瘤中都发现了 SDF-1。此夕卜，其在下列处以高水平存在:卵巢癌(Scotton，Wilson等人2002)和胰腺癌(Koshiba，Hosotani等人2000)以及乳腺癌(Muller,Homey等人2001)和甲状腺癌(Hwang,Chung等人2003),神经母细胞瘤及血液恶性肿瘤(Geminder, Sag1-Assif等人2001)中的转移位点。除了CXCR4 之外，鉴别了另一个 SDF-1 受体:RDC1/CXCR7 (Balabanian，Lagane 等人2005a, Burns, Summers等人2006)。用前列腺癌细胞系进行的体外和体内研究表明，除了存活优势之外，CXCR7/RDC1表达的改变与增强的附着和侵袭活性相关。体外和体内研究显示了 SDF-1的两种受体即CXCR4和CXCR7在数种肿瘤中都促进肿瘤生长，转移潜力和对(化学疗法诱导的)细胞凋亡的抗性，所述肿瘤为例如乳腺癌，成胶质细胞瘤，卵巢癌，神经目细胞瘤，肺癌，结肠直肠癌 和前列腺癌(Burns等人,2006 ；Li等人,2008 ;Scotton等人,2002 ；Yang 等人，2008 ；Zagzag 等人，2008)。因此，CXCR4和CXCR7表达似乎是数种肿瘤的一般性特征。本专利技术所基于的问题是提供与SDF-1特异性相互作用的工具，其中所述工具适于预防和/或治疗癌症。本专利技术所基于的另一个问题是提供支持癌症疗法的工具，其中所述癌症疗法通常利用化学疗法和/或辐射。本专利技术所基于的另一个问题是提供适于在癌症治疗中用于辅助疗法的工具。本专利技术所基于的另一个问题是提供能够化学敏化患有癌症的患者和/或化学敏化形成或为癌的一部分的细胞的工具。本专利技术所基于的这些和其它问题是通过所附独立权利要求的主题而解决的。优选的实施方案可取自从属权利要求。更具体地，本专利技术所基于的问题在第一个方面(也是所述第一个方面的第一个实施方案)通过如下被解决:能够结合SDF-1、优选能够抑制SDF-1的核酸分子，从而所述核酸分子用于治疗和/或预防疾病或病症的方法中，作为辅助疗法用于治疗患有疾病或病症或者处于产生疾病或病症的风险中的受试者的方法中，或者用作药物用于治疗和/或预防本文档来自技高网...

【技术保护点】
能够结合SDF‑1、优选能够抑制SDF‑1的核酸分子，其中所述核酸分子用于治疗和/或预防疾病或病症的方法中，作为辅助疗法用于治疗患有疾病或病症或者处于产生疾病或病症的风险中的受试者的方法中，或者用作药物用于治疗和/或预防疾病或病症，其中所述疾病或病症为癌症。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·普尔施克，F·雅洛世，D·尤尔伯格，S·克卢斯曼，K·布赫纳，C·马什，N·丁斯，D·茨伯拉尔斯奇，
申请(专利权)人：诺松制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE