【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请 本申请要求2010年6月24日提交的美国临时专利申请序列号61/358，264的优先权权益，其内容在此引入作为参考。背景 高脂血症和高胆固醇血症是与增加其它疾病状态(例如心脏病发作、动脉粥样硬化及其它有害疾病)的风险有非常确定关系的疾病状态。有许多药物可用于降低胆固醇和脂质水平，包括吉非罗齐(gemfibrizol)、普罗布考和最近的“他汀类”(例如洛伐他汀)。烟酸(Niacin)(烟酸(nicotinic acid))(水溶性复合维生素B)可口服用于治疗高脂血症。已经证明，烟酸可有效降低总血浆胆固醇(C)、低密度脂蛋白LDL-C和极低密度脂蛋白甘油三酯(VLDL -甘油三酯)，所有这些都与健康风险相关。同时，烟酸在患有I1、II1、IV和V型高脂蛋白血症的患者中可提高血清中高密度脂蛋白(HDL-C)(其被认为是“健康的”脂蛋白)的水平。尽管烟酸改变脂质特征(lipid profiles)的机制还没有充分确定，但已经证明，其作用机理包括:抑制游离脂肪酸从脂肪组织中释放(参见Carlson，L.A.，Froberg,S.0.^PNye, E.R., Nicotinic acid in the rat.11.Acute effects of nicotinicacid on plasma, liver, heart, and muscle lipids, Acta Med Scand 180: 571—579，1966),和增加脂蛋白脂肪酶活性(参见Priego, J.G., Pina, Μ., Armijo, Μ., Sunkel,C.和Maro...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.24 US 61/358,2641.结构I表示的化合物，或其药学上可接受的盐:2.权利要求1的化合物，其中η是O。3.权利要求1的化合物，其中η是I。4.权利要求1的化合物，其中η是2。5.权利要求1的化合物，其中η是3。6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中η是1、2、或3;和R4独立地选自:低级烷基、卤素、硝基、氰基、磺酸、羟基、烷氧基、硫醇、烷基硫基、甲酰基、酰基、甲酰基氧基、酰基氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、胺、烷基胺、甲酰基胺、酰基胺和羧基。7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中η是I;和R4选自低级烷基、齒素、硝基、氰基、磺酸、羟基、烷氧基、硫醇、烷基硫基、甲酰基、酰基、甲酰基氧基、酰基氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、胺、烷基胺、甲酰基胺、酰基胺和羧基。8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中m为I。9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中m为2。10.权利要求1-7中任一项的化合物，其中m为3。11.权利要求1-7中任一项的化合物,其中m为4。12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R是烷基。13.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R是14.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R表示在生理条件下水解成羧基的脂肪族基团。15.自以下的化合物或其药学上可接受的盐，16.II的化合物，或其药学上可接受的盐: 其中，对于每次出现独立地， W是多元醇或多元硫醇； P是2-500，首尾数也包括在内；17.权利要求16的化合物，其中W是多元硫醇。18.权利要求16的化合物，其中W是多元醇。19.权利要求16的化合物，其中所述多元醇是碳水化合物。20.权利要求16的化合物，其中所述多元醇是麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇和异麦芽酮糖醇。21.权利要求16的化合物，其中所述多元醇是山梨糖醇。22.权利要求16的化合物，其中所述多元醇是肌醇。23.权利要求16的化合物，其中所述多元醇是顺-1，2，3，5-反-4，6-环己六醇。24.权利要求16-23中任一项的化合物，其中P是2、3、4、5、或6。25.合物或其药学上可接受的盐，其选自26.权利要求1-25中任一项的化合物，其中所述化合物具有降低血清胆固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl，其在平均人类患者群中是不超过化合物的半数最大浓度的20%，所述化合物半数最大浓度将在平均患者群中引起皮肤血管舒张(潮红)。27.权利要求26的化合物，其中降低血清胆固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl不超过化合物的半数最大浓度的1%，所述化合物半数最大浓度将在平均患者群中引起皮肤血管舒张(潮红)。28.权利要求1-27中任一项的化合物，其中所述化合物具有降低血清胆固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl，其在平均人类患者群中是不超过化合物的浓度的20%，所述化合物的浓度将引起增加AST和ALT的肝酶功能，从而需要中止给药。29.权利要求28的化合物，其中降低血清胆固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl不超过化合物的浓度的I%，所述化合物的浓度将引起增加AST和ALT的肝酶功能，从而需要中止给药。30.物组合物，其包括权利要求1-29中任一项的化合物以及药学上可接受的赋形剂。31.权利要求30的药物组合物，其中所述药物制剂具有降低血清胆固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl，其在平均人类患者群中是不超过药物制剂的半数最大浓度的20%，所述药物制剂的半数最大浓度将在平均患者群中引起皮肤血管舒张(潮红)。32.权利要求31的组合物，其中降低血清胆固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl不超过药物制剂的半数最大浓度的1%，所述药物制剂的半数最大浓度将在平均患者群中引起皮肤血管舒张(潮红)。33.权利要求30-32中任一项的药物组合物，其中所述药物制剂具有降低血清胆固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl，其在平均人类患者群中是不超过药物制剂的浓度的20%，所述药物制剂的浓度会引起增加AST和ALT的肝酶功能，从而需要中止药物组合物的给药。34.权利要求30-33中任一项的药物组合物，其中所述组合物给所述患者施用后有效地降低血清脂质，而不会引起限制治疗的(i)肝毒性和(ii)尿酸水平或葡萄糖水平或两者的升高，当所述组合物被所述患者每天一次摄入时，所述(i)肝毒性和(ii)尿酸水平或葡萄糖水平或两者的升高将需要患者中止这样的治疗。35.权利要求30-34中任一项的药物组合物，其中所述组合物配制为用于口服给药；在口服给人施用时减少至少一种脂质的血清或血浆水平，所述脂质选自总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、甘油三酯、和脂蛋白(a);和组合物口服给药的特征在于，与烟酸等摩尔口服剂量给药相比，具有减少的潮红和减少的肝细胞损害。36.权利要求35的药物组合物，其中所述化合物的峰浓度(Cniax)为烟酸等摩尔口服剂量的Cniax的40%或更少。37.权利要求30-36中任一项的药物组合物，其中所述化合物的峰浓度与24小时曲线下面积的比(Cmax/AUCQ_24)为0.35 IT1或更少。38.权利要求30-37中任一项的药物组合物，其中到达所述化合物峰浓度的时间(t_)是30分钟至5小时。39.权利要求30-38中任一项的药物组合物，其中所述化合物具有用于β-抑制蛋白-介导GPR109A功能的EC5tl，其至少大于烟酸的β -抑制蛋白-介导GPR109A功能的EC5tlIO倍。40.权利要求30-39中任一项的药物组合物，其中所述组合物在口服给人施用时，还增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的血清或血浆水平。41.权利要求30-40中任一项的药物组合物，其中所述`组合物在口服给人施用时，导致天门冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)或两者的血清水平基本上没有增加。42.权利要求30-41中任一项的药物组合物，其中所述组合物在口服给人施用时，导致尿酸、葡萄糖、或两者的血清水平基本上没有增加。43.权利要求30-42中任一项的药物组合物，其与他汀类组合配制。44.权利要求43的药物组合物，其中所述他汀类选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。45.权利要求30-42中任一项的药物组合物，其与至少一种选自以下的其它治疗剂组合配制:11 β HSD-1抑制剂、5ΗΤ转运体抑制剂、5HT2c激动剂、5-LO或FLAP抑制剂、α -葡萄糖苷酶抑制剂、ABCAl增强剂、ACC抑制剂、酰基辅酶A:胆固醇O-酰基转移酶抑制剂、酰基-雌激素、抗糖尿病剂、抗血脂异常剂、抗高血压剂、抗氧化剂、Apo Al模拟物、Apo Al调节剂、Apo E模拟物、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、食欲抑制剂、阿司匹林、β 3激动剂、胆汁酸重吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、铃蟾肽激动剂、BRS3激动剂、CB1拮抗剂/反向激动剂、CCK-A激动剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇转运抑制齐U、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、CNTF, CNTF激动剂/调节剂、依泽替米贝与辛伐他汀和/或阿托伐他汀的组合、CSL-111、脱氢表雄酮、去脂的HDL、DGAT反义寡核苷酸、DGATl抑制剂、DGAT2抑制剂、二羧酸转运体抑制剂、多巴胺激动剂、DP受体拮抗剂、依泽替米贝、FAS抑制剂、脂肪酸结合蛋白(FABP)抑制剂、脂肪酸转运体抑制剂、脂肪酸转运蛋白(FATP)抑制剂、潮红抑制剂、FXR受体调节剂、甘丙肽受体拮抗剂、吉卡宾、胃促生长素拮抗剂、胃促生长素抗体、GLP-1激动剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、糖皮质激素激动剂/拮抗齐U、葡萄糖转运体抑制剂、HDL模拟物、HMG CoA还原酶抑制剂化合物、HMG-C...
【专利技术属性】
技术研发人员：W·W·巴乔夫金，H·赖，D·奥康奈尔，W·吴，C·P·基里特赛，
申请(专利权)人：塔夫茨大学信托人，阿里沙夫制药公司，
类型：
国别省市：
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