可溶性鸟苷酸环化酶活化剂制造技术

式（I）的化合物：或其药学上可接受的盐，其能够调控身体的环磷鸟苷(“cGMP”)的生产，且通常适用于治疗和预防与cGMP失衡有关的疾病。本发明专利技术此外涉及用于制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法、它们在治疗和预防上述疾病中的用途和在制备用于该目的的药物中的用途，以及包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可溶性鸟苷酸环化酶活化剂
技术介绍
环磷鸟苷(cGMP)是一种重要的细胞内信使，其通过调控cGMP依赖性的蛋白激酶、磷酸二酯酶和离子通道而触发许多不同的效应。实例是:平滑肌的松弛、凝血细胞活化的抑制，以及平滑肌细胞增殖的抑制和白细胞粘附的抑制。cGMP由微粒(particulate)和可溶性鸟苷酸环化酶生成，作为对许多细胞外和细胞内刺激的应答。在微粒鸟苷酸环化酶的情况下，刺激主要由诸如心房钠尿肽或脑钠尿肽等肽信使实现。相比而言，可溶性鸟苷酸环化酶(“sGC”)(它们是细胞溶质的异源二聚体血红素蛋白)主要受酶促地形成的低分子量因子家族调节。最重要的刺激物是一氧化氮(“NO”)或密切相关的种类。诸如一氧化碳或羟自由基等其它因子的功能仍然在很大程度上不明。有人提出，NO与血红素结合形成五配位的血红素-亚硝酰基复合物，是NO的活化机制。伴随的以基态与铁结合的组氨酸的释放，会将所述酶转化成活性构象。每个有活性的可溶性鸟苷酸环化酶由一个α亚基和一个β亚基组成。已经描述了几种亚基亚型，它们彼此在序列、组织特异性分布和在不同发育阶段的表达方面存在差异。亚型α1和β1主要在脑和肺中表达，而β2特别地在肝和肾中发现。亚型α2被证实存在于人胎儿脑中。称作％和β3的亚基分离自人脑，且与\和P1同源。更近的工作指出了 a2i亚基，该亚基含有在催化域中的插入物。所有亚基都表现出在所述催化域区域中的极大同源性。据推测，所述酶的每个异源二聚体含有一个血红素，所述异源二聚体通过β1-Cys-78和/或β1-His-105结合，且是调节中心的一部分。在病理条件下，由于增加的自由基的出现，可以减少鸟苷酸环化酶活化因子的形成，或者可以促进它们的降解。形成的减少的sGC活化，通过减弱各种cGMP介导的细胞应答，而导致例如血压升高、血小板活化或增加的细胞增殖和细胞粘附。结果，导致内皮功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、稳定型或不稳定型心绞痛、血栓形成、心肌梗塞、中风或勃起功能障碍的形成。sGC的药理学刺激会提供使cGMP生产正常化的可能性，并因此使得这样的病症的治疗和/或预防成为可能。就sGC的药理学刺激而言，已经使用这样的化合物:所述化合物的活性是基于中间体NO释放，例如有机硝酸酯类。该治疗的缺点是，耐受性的形成和活性的降低以及因此所需的更高的剂量。Vesely在一系列出版物中描述了不是通过NO释放而起作用的多种sGC刺激物。但是，所述化合物(其中大多数是激素、植物激素、维生素或天然化合物，例如，蜥蜴毒素)大部分对细胞裂解物中的cGMP形成仅具有弱的效果。D.L.Vesely, Eur.J.Clin.1nvest.,第 15 卷，1985，第 258 页；D.L.Vesely, Biochem.Biophys.Res.Comm.,第 88 卷，1979,第 1244 页。Ignarro 等人，Adv.Pharmacol.,第 26 卷，1994，第 35 页证实了原卟啉IX对无血红素的鸟苷酸环化酶的刺激。Pettibone等人，Eur.J.Pharmacol.,第116卷，1985，第307页，描述了二苯基碘鎗六氟磷酸盐的抗高血压作用，并将该作用归因于sGC的刺激.根据Yu等人，Brit.J.Pharmacol,第114卷，1995，第1587页,异甘草素(其对分离的大鼠主动脉具有松弛作用)也会活化sGC。Ko等人，Blood第84卷，1994，第 4226 页，Yu 等人，Biochem.J.第 306 卷，1995，第 787 页，和 Wu 等人，Brit.J.Pharmacol.第116 卷，1995，第 1973 页，证实了 1-苄基-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)吲唑的sGC刺激活性，并证实了抗增殖作用和凝血细胞抑制作用。在欧洲专利申请号908，456和德国专利申请号19，744，027中描述了表现出sGC刺激活性的吡唑类和稠合的吡唑类。在文献中已经提及一系列2-磺酰基氨基苯甲酸N-芳基酰胺化合物，它们的N-芳基携带硫基(thio)取代基。这些化合物(其中所述N-芳基通常携带可容易地被氧化的作为进一步的取代基的基团，例如，2个相对于彼此在对位的羟基，且在该情况下，所述化合物可以视作氢醌衍生物)是用于制备摄影材料的辅料(参见，例如，Chemical Abstracts 119，105757; 120，41858; 123，70224;或 126，257007)。英国专利公开号876，526 (ChemicalAbstracts 56, 15432e)公开了 3，5-二氯-2-甲基磺酰基氨基苯甲酸N-(5-氯-2-(4-氯苯基巯基)_苯基)_酰胺，其可以用于保护毛织物免于蠹的侵害。现在已经发现，本专利技术的化合物会实现鸟苷酸环化酶的强的活化，且因此适用于治疗和预防与低cGMP水平有关的病症。
技术实现思路
A本专利技术涉及这样的化合物:所述化合物活化可溶性鸟苷酸环化酶，且是用于治疗和预防疾病的有价值的药学活性化合物，所述疾病是例如心血管疾病，诸如高血压、心力衰竭、肺性高血压、心绞痛、糖尿病、心功能不全、血栓形成或动脉粥样硬化。式I的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.27 US 61/349,0651.一种具有结构式I的化合物或其药学上可接受的盐:2.有结构式IA的根据权利要求1所述的化合物:3.有结构式IA的根据权利要求1所述的化合物:4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为芳基、杂芳基、杂环基、CN、-C (O) NRaR\ -NRaC (O) Rb、-C (O) ORa或_0Ra，所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被1_3个取代基取代，所述取代基选自卤代、OR、CNj(O)pRe或-C1-C6烷基，所述烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自齒代或0R。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-C1-C6烷基。7.有结构式II的根据权利要求1所述的化合物:8.有结构式III的根据权利要求1所述的化合物:9.根据权利要求1所述的化合物，它是10.根据权利要求9所述的化合物，它是11.根据权利要求9所述的化合物，它是:12.一种用于活化可溶性鸟苷酸环化酶的方法，所述方法包括下述步骤:施用对此有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。13.一种用于在患者中治疗一种或多种选自下述的病症的方法:心血管疾病、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、肺性高血压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺张力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病或肝硬化，所述方法包括:给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。14.一种用于在患者中预防一种或多种选自下述的病症的...

【专利技术属性】
技术研发人员：S拉哈文，JE斯特尔马奇，CJ史密斯，H李，A怀特黑德，ST沃德尔，YH陈，S苗，OA奥尔诺斯基，J贾芬克尔，X廖，J常，X韩，J郭，JA格雷佩尔，LL布罗库尼耶，K罗绍尔，ER帕米，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：
国别省市：