用于诊断或预测早期心脏机能障碍的设备和方法技术

本发明专利技术涉及用于基于尿样中的脑利尿钠肽(BNP)来诊断对象的心脏衰竭的方法和设备。此外，本发明专利技术包括用于基于尿样中的BNP的量来预测对象是否处于发展了心脏衰竭伴随的心血管事件的风险。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于基于尿样中的脑利尿钠肽(BNP)的量来诊断对象的轻微或中度心脏衰竭的方法和设备。此外，本专利技术包括用于基于尿样中的BNP的量来预测对象是否处于发展了伴随心脏衰竭的心血管事件的风险的方法和设备。
技术介绍
现代医学的目的是提供个人化或个体化的治疗法。这些治疗法是考虑到患者的个体需要或风险的治疗法。特别重要的风险是心血管并发症的出现，特别是未认识到的心血管并发症。心血管并发症,特别是心脏疾病是西半球发病率和死亡率的主导原因。心血管并发症可以在长时间周期内保持无症状。因此，对心血管并发症的存在的可靠诊断比一般所认为的更困难和易错(Svendstrup Nielsen, L,等(2003).N-terminalpro-brainnatriuretic peptide for discriminating between cardiac and non-cardiacdyspnoea.The European Jounal of Heart Failure)。利尿钠肽已知是对于心血管疾病进展的分子标志。WO 02/083913披露了脑利尿钠肽(BNP)及其在血液中的变体可以用于预测已经患有心脏衰竭的患者的近期死亡率和发病率。在试图于诊断心血管疾病中，特别是对于心肌缺血，WO 02/089657也披露了多种血液生物标志，该标志可以用作对曾经诊断的所述的疾病和病症的预兆指示。其中，BNP也被提到是合适的生物标志。此外，Hutfless等已示出，在心脏手术后基于患者血液内的BNP浓度可以预测在所述的手术后30天的时间期间内的发病率或死亡率(Hutfless 2004，Utility of B-type natriuretic peptidein predicting postoperative complicationsand outcomes in patientsundergoing heart surgery.J Am Coll Cardiol 43:1873-9)。然而，根据作者，研究结果并不很显著。然而，因为取决于这些肽在包括来自适当的肾功能的尿的多种体液内的水平，利尿钠肽作为诊断标志的使用在先前是有危险的(McCul 1ugh2003.B-Type Nariuretic Peptides:A DiagnosticBreakthrough for Clinicians.Reviews in Cardiovascular Medicine 4:72-80.)。现有技术方法的缺点是它们通常要求由专业心脏病专家来评价结果或它们只能在例如已经发生的手术的心脏事件后应用。此外，所披露的用于诊断目的的装置和方法的可靠性，特别是对于不很严重的心脏衰竭情况，因前述的不确定性是可疑的。因此，存在对用于诊断尚未被识别为患有心脏疾病或尚未接受心脏手术的患者的心脏衰竭的装置和方法的明确的长期存在的需求。此外，装置和方法应允许可靠和迅速的诊断。特别地，装置和方法应允许不仅由专业的临床医生或心脏病专家而且由一般从业者来诊断心脏衰竭。因此，作为本专利技术的基础的技术问题应视作提供用于应对前述需求的装置和方法。装置和方法同时避免了以上所参考的现有技术的缺点。技术问题由其特征在于权利要求书和下文的实施例解决。
技术实现思路
因此，本专利技术涉及用于诊断对象内的心脏衰竭的方法，方法包括:a)确定所述的对象的尿样中的脑利尿钠肽(BNP)的量；和b)基于在步骤a)中确定的BNP的量诊断对象是否患有心脏衰竭。用于诊断的方法优选地是在体外进行的方法。以上所参考的步骤b)优选地包括将步骤a)中确定的量与下文中将详细描述的参考标准或数个参考标准关联。可以进一步包括将关联的诊断原始数据处理为诊断结果，该诊断结果可以不需要由临床医生进一步解释。优选地，步骤a)和/或步骤b)可以全部或部分地以自动化来辅助，例如通过用于关联和/或处理数据的合适的计算机程序，或用于在步骤a)中确定量的自动机械和感测仪器。术语“诊断”在此指评估对象患有或将患有心脏衰竭的可能性。如本领域一般技术人员将理解，这样的评估通常不意图于对于被诊断的对象100%正确。然而，此术语要求在统计上对象的显著部分可以被诊断为患有心脏衰竭或具有将来将患有心脏衰竭的风险。部分是否在统计上显著可以被确定而不进一步由本领域一般技术人员使用多种已知的统计评估工具来进行，例如确定置信区间、P值确定、学生(Student1 s) t检验、Mann-ffhitney检验等。细节参考 Dowdy and Wearden, Statistics forResearch, John Wiley & Sons, NewYork 1983。优选的置信区间是至少90%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%。p值优选地为 0.1,0.05,0.01,0.005、或 0.0001。根据本专利技术的诊断包括监测、确认、分子类和预测相关疾病、症状或其风险。监测涉及保持跟踪已诊断的疾病或并发症，例如分析疾病的进展或特定治疗对疾病或并发症的进展的影响。确认涉及强化或证实已使用其他指示器或标志进行的诊断。分子类涉及根据所诊断的疾病的不同的子类进一步限定诊断，例如根据疾病的轻微形式和严重形式来限定，如以下将详细描述。预测涉及在其他症状或标志变得明显或变得显著地变化前预测疾病或并发症。如在此所使用，预测优选地包括诊断心脏衰竭的流行程度。根据本专利技术，术语“尿”包括全尿或尿的部分。部分是包含了肽或多肽的尿部分。尿样可以本领域中任何已知的方式获取。在应用本专利技术的方法(即处理的尿样)前，样本可以受到多种已知的预处理。术语“心脏衰竭”在此用于指示受损的心脏功能。根据NYHA(纽约心脏协会(NewYork Heart Association)),心脏衰竭被分类为功能性分类系统。类型I的患者无明显的心血管疾病症状。体力活动不受限，且一般性体力活动不导致不适当的疲劳、心悸或呼吸困难(呼吸短促)。然而超声心动描记术可能检测到患者具有不正常性。类型II的患者具有轻微的体力活动限制。它们在静息时是舒适的，但一般性体力活动导致疲劳、心悸或呼吸困难。类型III的患者显示出明显的体力活动限制。它们在静息时是舒适的，但低于一般性的体力活动导致疲劳、心悸或呼吸困难。类型IV的患者不能无不适地承受任何体力活动。它们在静息时显示了心功能不全的症状。如果进行任何体力活动，则不适性增加。因此，患者可以被分为显示了无临床症状的个体和有症状(例如呼吸困难)的个体。优选地，心脏衰竭是慢性心脏衰竭。而且，优选地，如在此所参考的心脏衰竭涉及轻微或中度心脏衰竭。在此提到的轻微或中度心脏衰竭所伴随的症状不很严重，即它们是不明显的症状(例如对于类型I)或根据NYHA类型II或类型III的症状。优选地，术语涉及由多种潜在的疾病或病症导致的充血性心脏衰竭。如前文所描述，轻微或中度心脏衰竭涉及根据NYHA类型1、类型II或类型III的心脏衰竭。通过调查和监测症状，患有心脏衰竭的患者，特别是患有轻微或中度心脏衰竭的患者由于症状弱或不明确可能难于分类。根据本专利技术已发现，至少0.8pg/ml的尿BNP的量指示了心脏衰竭。更优选地，属于NYHA类型I的对象将具有等于0.8pg/ml至2本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于评估可能性的体外方法，根据所述可能性可以将对象的心脏衰竭分类到纽约心脏协会NYHA类型I、类型II、类型III或类型IV，所述方法包括：a)确定在所述的对象的尿样中的32个氨基酸的成熟脑利尿钠肽BNP的量；和b)基于在步骤a)中确定的32个氨基酸的成熟BNP的量评估可能性，根据所述可能性对象患有根据NYHA的类型I、类型II、类型III或类型IV的心脏衰竭，其中i.0.8pg/ml至2.4pg/ml的量分类对象到NYHA类型I，ii.2.5pg/ml至3.9pg/ml的量分类对象到NYHA类型II，iii.4.0pg/ml至12.0pg/ml的量分类对象到NYHA类型III，iv.大于12.0pg/ml的量分类对象到NYHA类型IV。

【技术特征摘要】
2005.05.09 EP 05010043.71.关于评估可能性的体外方法，根据所述可能性可以将对象的心脏衰竭分类到纽约心脏协会NYHA类型1、类型I1、类型III或类型IV，所述方法包括: a)确定在所述的对象的尿样中的32个氨基酸的成熟脑利尿钠肽BNP的量；和 b)基于在步骤a)中确定的32个氨基酸的成熟BNP的量评估可能性，根据所述可能性对象患有根据NYHA的类型1、类型I1、类型III或类型IV的心脏衰竭，其中 1.0.8pg/ml至2.4pg/ml的量分类对象到NYHA类型I, i1.2.5pg/ml至3.9pg/ml的量分类对象到NYHA类型II, ii1.4.0pg/ml至12.0pg/ml的量分类对象到NYHA类型III, iv.大于12.0pg/ml的量分类对象到NYHA类型IV。2.关于主动评估可能性的方法，根据所述可能性可以将对象的心脏衰竭分类到纽约心脏协会NYHA类型1、类型I1、类型III或类型IV，所述方法包括: a)确定在所述的对象的尿样中的32个氨基酸的成熟脑利尿钠肽BNP的量；和 b)基于在步骤a)中确定的32个氨基酸的成熟BNP的量评估可能性，根据所述可能性对象患有根据NYHA的类型1、类型I1、类型III或类型IV的心脏衰竭，其中 1.0.8pg/ml至2.4pg/ml的量分类对象到NYHA类型I, i1.2.5pg/ml至3.9pg/ml的量分类对象到NYHA类型II, ii1.4.0pg/ml至12.0pg/ ml的量分类对象到NYHA类型III, iv.大于12.0pg/ml的量分类对象到NYHA类型IV。3.关于将样品中包含的32个氨基酸成熟脑利尿钠肽BNP的量分类到参考量的组的方法，所述方法包括 a)确定在尿样中的32个氨基酸的成熟脑利尿钠肽BNP的量；和 b)将步骤a)中确定的32氨基酸成熟BNP的量分类到下列参考量的组中:1.0.8pg/ml 至 2.4pg/ml 的量，i1.2.5pg/ml 至 3.9pg/ml 的量，ii1.4.0pg/ml 至 12.0pg/ml 的量， iv.大于12.0pg/ml 的量。4.关于评估可能性的体外方法，根据所述可能性对象具有处于发展心脏衰竭伴随的心血管事件的风险的预兆，所述方法包括:Ca)确定所述的对象的尿样中的32个氨基酸的成熟BNP的量；和 (b)基于在步骤a)中确定的32个氨基酸的成熟BNP的量评估可能性，根据所述可能性对象具有处于发展心脏衰竭伴随的心血管事件的风险的预兆。5.关于自动地评估可能性的方法，根据所述可能性对象具有处于发展心脏衰竭伴随的心血管事件的风险的预兆，所述方法包括:a)确定所述的对象的尿样中的32个氨基酸的成熟BNP的量；和b)基于在步骤a)中确定的32个氨基酸的成熟BNP的量评估可能性，根据所述可能性对象具有处于发展心脏衰竭伴随的心血管事件的风险的预兆。6.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述的发展心脏衰竭伴随的心血管事件的风险涉及12个月的预兆期。7.关于在尿样中确定32个氨基酸成熟BNP的量的方法，其包括: a)在尿样中确定32个氨基酸成熟BPN的量；和b)确定该量是否为至少2.5pg/ml。8.根据权利要求1至7的任一项的方法，其中所述确定该量通过免疫测定方法或设备进行。9.权利要求8的方法,其中所述免疫测定方法或设备允许以与AdviaCarteneer化验基本相同的灵敏度和/或特异性测定尿的BNP值。10.根据权利要求1至9的任一项所述的方法，其中所述的心脏衰竭是慢性心脏衰竭。11.关于将对象的心脏衰竭分类到纽约心脏协会NYHA类型1、类型I1、类型III或类型IV的...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·阿曼扎兰，B·特劳夫，J·M·里弗拉奥特罗，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：