【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物、化学工程
，具体地涉及一种具有人胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)活性的GLP-1衍生物DLG3312及其固相化学合成方法。
技术介绍
1929年，Zunz和Labbare将-类从肠道中分离出来的、可以促进葡萄糖刺激胰岛素分泌的体液因子命名为肠降糖素(incretin)，GLP-1是其中的主要成分。GLP-1是由肠道L细胞分泌的胰高血糖素前原基因的产物，其在食物摄入后分泌。体内主要存在两种生物活性形式:GLP-1 (7 36) amide和GLP-1 (7 37)，GLP-1约80%的循环活性来自前者。GLP-1作为一种激素，通过刺激分泌胰岛素降低餐后血糖，同时抑制胰高血糖素的分泌。并且，其具有抑制胃肠道食物的清空和食物的摄入，此外，其能够引起胰岛β细胞的增殖。GLP-1适用于二型糖尿病的治疗，其降低血糖的效应是血糖依赖性的，当血糖浓度高于6mmol/L时，GLP-1显著促进胰岛素分泌，而一旦血糖恢复至正常值则不再继续发挥降糖作用，所以在用药过程中不会出现低血糖。通过长期治疗，能够有效改善二型糖尿病患者的糖化血红蛋白量，对二型糖尿病的预...
【技术保护点】
一种GLP?1衍生物DLG3312，其特征在于，所述GLP?1衍生物DLG3312包括其互变异构体、溶剂化物和药物学可接受盐；所述GLP?1衍生物DLG3312的结构为X?Y?X；其中，X表示的序列为H?X8?EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG，其中：X8是A、G、dA或V中的任意一个，dA是D?Ala；Y表示二氨基羧酸，包括Lys、Orn；所述GLP?1衍生物DLG3312通过所述2个X的碳端羧基与所述Y的氨基缩合连接成同源二聚体。
【技术特征摘要】
1.一种GLP-1衍生物DLG3312，其特征在于，所述GLP-1衍生物DLG3312包括其互变异构体、溶剂化物和药物学可接受盐；所述GLP-1衍生物DLG3312的结构为X_Y_X ;其中， X 表示的序列为 H-X8-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG，其中:Χ8 是 A、G、dA 或 V 中的任意 Ivj dA 是 D-Ala ； Y表示二氨基羧酸，包括Lys、Orn ； 所述GLP-1衍生物DLG3312通过所述2个X的碳端羧基与所述Y的氨基缩合连接成同源二聚体。2.按权利要求1所述的GLP-1衍生物DLG3312，其特征在于， 当X8为A，则序列X为Seq ID N0.1 ； 当X8为G，则序列X为Seq ID N0.2 ； 当X8为dA,则序列X为Seq ID N0.3 ； 当X8为V，则序列X为Seq ID N0.4。3.按权利要求1所述的GLP-1衍生物DLG3312，其特征在于， 序列X为Seq ID N0.1时，当Y为Lys，所述的GLP-1衍生物为DLG3312-1如下结构式(1)所示；当Y为Orn，所述的GLP-1衍生物为DLG3312-5如下结构式(5)所示:4.一种如权利要求1-3所述的GLP-1衍生物DLG3312的固相化学合成方法，其特征在于，先将树脂置入多肽合成仪，将带保护基的二氨基羧酸Y与所述树脂结合，再将带保护基的氨基酸单体按照权利要求1或2所述X序列，从C端向N端排列在多肽合成仪中，合成带侧链保护基的多肽树脂，再经脱保护基、切断树脂、HPLC纯化、冷冻干燥，得到所述的GLP-1衍生物DLG3312 ;其中，所述带保护基的二氨基羧酸Y包括=Fmoc-L-Lys (Fmoc)-0Η、Fmoc-L-Orn (Fmoc) -OH,所述带保护基的氨基酸单体包括:Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-D-Ala-OH、Fmoc-L-Arg (Pbf) -ΟΗλ Fmoc-L-Asp (OtBu) -OH、Fmoc-L-Gln (Trt)-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、 Fmoc-L-Gly-OHΛ Fmoc-L-His(Trt)-ΟΗλ Fmoc-L-1Ie_OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Lys (Boc)-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Ser (tBu)-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Trp-OH、Fmoc-L-Tyr(tBu) -OH、Fmoc-L-Val-OH。5.按权利要求4所述的GLP-1衍生物DLG3312的固相化学合成方法，其特征在于，当序列 X 为 Seq ID N0.1， 所述带保护基的氨基酸单体依次为:Fmoc-L_Lys (Fmoc) -OH、Fmoc-L-Gly-OH、Fmoc-L-Arg (Pbf)-OH、Fmoc-L-Gly-OH、Fmoc-L-Lys (Boc)-ΟΗλ Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Trp-OH、Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-1le-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-ΟΗλ Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、 Fmoc-L-Gly-OH、 Fmoc-L-Glu(OtBu)-ΟΗλ Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Tyr (tBu)-OH、Fmoc-L-Ser (tBu) -ΟΗλ Fmoc-L-Ser (tBu) -ΟΗλ Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Asp (OtBu) -OH、Fmoc-L-Ser (tBu) -OH、Fmoc-L-Thr (tBu) -ΟΗλ Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Thr (tBu)-OH、Fmoc-L-Gly-OHΛ Fmoc-L-Glu (OtBu)-ΟΗλ Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH 时，所得 GLP-1 衍生物为 DLG3312-1 ； 所述带保护基的氨基酸单体依次为:Fmoc-L_Orn (Fmoc) -OH、Fmoc-L-Gly-OH、Fmoc-L-Arg (Pbf)-OH、Fmoc-L-Gly-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-ΟΗλ Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Trp-OH、Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-1le_OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-L-Lys (Boc)-ΟΗλ Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Ala-OHΛFmoc-L-Gln(Trt)-OH、 Fmoc-L-Gly-OHΛ Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、 Fmoc-L-Leu-OHΛFmoc-L-Tyr (tBu)-OH、Fmoc-L-Ser (tBu) -ΟΗλ Fmoc-L-Ser (tBu) -ΟΗλ Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Asp (OtBu)-OH、Fmoc-L-Ser (tBu)-OH、Fmoc-L-Thr (tBu) -ΟΗλ Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Thr (tBu)-OH、Fmoc-L-Gly-OH、Fmoc-L-Glu (OtBu)-ΟΗλ Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH 时，所得 GLP-1 衍生物为 DLG3312-5。6.按权利要求4所述的GLP-1衍生物DLG3312的固相化学合成方法，其特征在于，当序列 X 为 Seq ID N0.2， 所述带保护基的氨基酸单体依次为:Fmoc-L_Lys (Fmoc) -OH、Fmoc-L-Gly-OH、Fmoc-L-Arg (Pbf)-OH、Fmoc-L-Gly-OH、Fmoc-L-Lys (Boc)-OH、Fmoc-L-Val-OHΛFmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Trp-OH、Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-1le_OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、 Fmoc-L-Lys(Boc)-ΟΗλ Fmoc-L-Ala-OH、 Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Gln (Trt)-OH、Fmoc-L-Gly-OH、Fmoc-L-Glu (OtBu)-ΟΗλ Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Tyr (tBu)-OH、Fmoc-L-Ser (tBu) -ΟΗλ Fmoc-L-Ser (tBu) -ΟΗλ Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Asp (OtBu) -OH、Fmoc-L-Ser (tBu) -OH、Fmoc-L-Thr (tBu) -ΟΗλ Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Gly-OHΛ Fmoc-L-Glu (OtBu)-ΟΗλ Fmoc-L-Gly-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH 时 ，所得 GLP-1 衍生物为 DLG3312-2 ； 所述带保护基的氨基酸单体依次为:Fmoc-L_Orn (Fmoc) -OH、Fmoc-L-Gly-OH、Fmoc-L-Arg (Pbf)-OH、Fmoc-L-Gly-OH、Fmoc-L-Lys (Boc)-ΟΗλ Fmoc-L...
【专利技术属性】
技术研发人员：劳勋，吴自荣，黄静，赵丽芬，李娟，赵云，耿旭，汪正华，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：
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