一种左乙拉西坦生物黏附缓释片及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种左乙拉西坦生物黏附缓释片及其制备方法。所述的左乙拉西坦生物黏附缓释片按重量百分比计算，包含左乙拉西坦50-68%，缓释骨架材料20-41.5%，生物黏附材料6-12%，粘合剂0-0.1%，润滑剂0.7-1.1%，助流剂0.5-0.7%。本发明专利技术左乙拉西坦生物黏附缓释片在亲水凝胶材料构成的缓释骨架材料基础上配以生物黏附材料，两者共同调节药物的释放，延长药物在胃肠道中的滞留时间，且省去了功能性包衣繁琐的步骤，使制备工艺更加简单。本发明专利技术的左乙拉西坦生物黏附缓释片，在规定时间内持续平稳释放，可以减少给药次数，服用方便，提高患者的顺应性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物新
，涉及ー种左こ拉西坦生物黏附缓释片剂及其制备方法。
技术介绍
胃肠道生物黏附给药系统是指具有生物黏附性的聚合物由于表面湿润或膨胀而与胃、肠黏膜黏液层/上皮细胞表面之间的生物黏附，延长药物在胃肠道停留时间或特定部位作用时间的给药系统。胃肠道生物黏附缓释片与普通片剂相比具有如下优点:(I)延长制剂在胃肠道的滞留时间，减小胃排空对药物胃肠道转运的影响，提高生物利用度；(2)提高吸附-吸收部位的药物浓度，使该部位产生ー个促进细胞被动吸收的驱动カ；(3)药物从制剂中释放出后可立即被吸收，不需经过稀释过程。生物黏附制剂不是直接与黏膜发生作用，而是先与黏膜表面的黏膜层相互作用，两者接触产生的黏液将黏膜和黏膜层联系起来。一般黏附作用有三种类型:(I)机械作用，生物黏附缓释制剂滲透入黏膜组织，形成ー种不可逆的作用力；(2)生物黏附缓释制剂与黏膜表面接触发生化学反应形成一种新的物质；(3)各种吸引力组成的综合作用，其中包括水化力、疏水键カ、范德华力、氢键以及立体化学构象相互作用产生的黏附力。左こ拉西坦(Levetiraecetam)的化学名为(S)- a -こ基-2_氧代-1-卩比咯烷こ酰胺，分子式C8H14N2O2 ，分子量170.21，其结构示意图如图1所示。左こ拉西坦为白色或类白色结晶性粉末，易溶于水，可溶于こ腈，几乎不溶于正己烷。左こ拉西坦药代动力学与给药剂量呈线性关系，生物利用度能达到100%，给药0.6 1.3h血药浓度达到峰值(C x)。每天给药两次可在两天后达到稳态血药浓度，进食不影响左こ拉西坦的吸收程度，但影响其吸收速度。其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合(〈10%)，代谢率极低，大部分以原形从尿液中排出(大约93%在48h内排泄)。左こ拉西坦最初由比利时联合化工企业有限公司(UCB Pharma, Inc.)研制；2000年在美国以普通片剂上市，用于成人部分性癫痫发作；2005年美国FDA批准了用于4岁及以上儿童部分性癫痫发作的普通片剂和ロ服液；2008年美国FDA批准了左こ拉西坦缓释片齐U。我国于2006年批准进ロ商品名为开普兰的左こ拉西坦普通片剂，但该左こ拉西坦普通片剂临床使用的主要副作用有嗜睡、乏力、头晕、协调困难和行为失常等，这些副作用与药物血浆浓度成正相关。
技术实现思路
本专利技术的目的之ー为了解决上述的因服用左こ拉西坦普通片剂而导致血药浓度波动大，从而引起的嗜睡、乏力、头晕、协调困难和行为失常等较大毒副作用，以及提高部分性癫痫发作患者的依从性而提供一种左こ拉西坦生物黏附缓释片。本专利技术的目的之ニ是提供上述的一种左こ拉西坦生物黏附缓释片的制备方法。本专利技术的技术方案 一种左こ拉西坦生物黏附缓释片，按重量百分比计算，其组成及含量如下:左こ拉西坦50-68% 缓释骨架材料20-41.5% 生物黏附材料6-12% 润滑剂0.7-1.1% 助流剂0.5-0.7% 粘合剂0-0.1% 所述的缓释骨架材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素、聚氧こ烯、海藻酸钠、黄原胶、壳聚糖、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、羟甲基纤维素中的ー种或两种以上组成的混合物，优选为羟丙基甲基纤维素；该缓释骨架材料可以增加高粘度亲水性聚合物水溶液的粘度，从而能更有效地控制在水中溶解度很大的左こ拉西坦的释放速度； 所述的生物黏附材料为明胶，羧甲基纤维素钠，卡波姆，交联聚维酮，淀粉，植物凝集素中的ー种或两种以上组成的混合物，优选为卡波姆；该生物黏附材料具有一定的缓释性能，通过与缓释骨架材料的结合，共同调节左こ拉西坦的释放速度，起到更好的防止突释的效果; 所述的粘合剂为水、不同体积分数的こ醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚こ烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或其他纤维素类中的ー种或两种以上组成的混合物，优选为浓度5%的羟丙基纤维素水溶液； 其中所述的不同体积分数的こ醇为50%、70%或90%的こ醇水溶液； 所述的润滑剂可选用硬脂酸镁、聚こニ醇类、滑石粉、月桂醇硫酸镁、氢化植物油中的ー种或两种以上组成的混合物，优选为硬脂酸镁； 所述的助流剂为水、硅铝酸钠、滑石粉、微粉硅胶中的ー种或两种以上组成的混合物，优选微粉娃胶。上述的左こ拉西坦生物黏附缓释片采用本领域常规固体制剂方法可制备得到，优选采用干法或湿法制粒、压片的方法进行制备； 所述的干法制粒、压片的方法:即在干法制粒机中投入已混合并粉碎至60 120目的左こ拉西坦、缓释骨架材料、生物黏附材料、润滑剂、助流剂和粘合剂的混合细粉，开动机器制粒，三元旋振筛上下分别安装16 18目和18 30目网，对筛出的细粉循环加入制粒，粗头经粉碎后循环制粒，至无粗头结束后用直径12_的冲模压片，即得左こ拉西坦生物黏附缓释片； 所述的湿法制粒、压片的方法:即先将左こ拉西坦、缓释骨架材料过60 120目筛混合均匀，加入粘合剂制成软材，过18 30目筛制湿颗粒，将湿颗粒于55°C真空干燥箱中约lh，烘干后，通过16 20目筛整粒得干颗粒； 将生物黏附材料、助流剂、润滑剂过60 120目筛，加入到上述的干颗粒中，混匀，用直径12_的冲模压片，即得左こ拉西坦生物黏附缓释片。上述所得的左 こ拉西坦生物黏附缓释片不需要功能控释包衣调节药物释放，其本身素片可以达到缓释效果，但可以将制备得到的片芯用非功能性包衣剂进行包被，优选在胃肠道内易于分散的水分散性包衣剂包被，所述左こ拉西坦生物黏附缓释片经包衣后较包衣前质量分数增重1_5%，优选2-3%。所述水分散性包衣剂不限于欧巴代，欧巴代的浓度1-10%W/V，优选4-6%家本专利技术的有益效果 本专利技术的左こ拉西坦生物黏附缓释片，由于采用活性成分左こ拉西坦与起缓释作用的缓释骨架材料均匀混合制粒，再加入生物黏附材料，増加其胃肠道黏附功能的同时，与缓释辅料相互配比，可以更有效地控制药物的释放速度，維持平稳的血药浓度，降低毒副作用，减少给药次数，可以做到一天给药一次， 本专利技术的左こ拉西坦生物黏附缓释片，不需要功能性控释包衣调节药物释放，体外释放实验表明，本专利技术制备的左こ拉西坦生物黏附缓释片可有效控制药物的释放速度，与市售及其他所述缓释片或缓释微丸比较，具有良好的生物黏附性能，可黏附于胃肠道的粘膜上而使在胃肠道滞留时间明显长于普通缓释片，从而解决了药物受幽门括约肌影响大和胃排空个体差异大的问题。本专利技术的左こ拉西坦生物黏附缓释片的制备方法重现性好，同时避免制粒前加入生物黏附材料而导致的颗粒过硬的问题，保证了压片过程的顺利进行。附图说明图1、左こ拉西坦的结构示意 图2、实施例1-11左こ拉西坦生物黏附缓释片释放曲线的比较，溶出条件:转篮法，500ml 溶出介质，IOOrpm, 37°C。具体实施例方式下面通过具体实施例对本专利技术进ー步阐述，但并不限制本专利技术。本专利技术的左こ拉西坦生物黏附缓释片的释放度测定法，按中国药典2010年版ニ部附录VD第一法； 本专利技术的左こ拉西坦生物黏附缓释片的释放度測定法，按中国药典2010年版二部附录XC第一法；即以500ml水为溶剂，转速为100r/min，分别在0.5、1、2、4、6、8、10、12 h取溶液10 ml，并及时在操作容器中补充同体积的水，经孔径0.45i!m的微孔滤膜过滤，用十八烷基硅烷键合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种左乙拉西坦生物黏附缓释片，其特征在于按重量百分比计算，包含左乙拉西坦50～68%，缓释骨架材料20～41.5%、生物黏附材料6～12%、0.7～1.1%润滑剂和0.5?0.7%助流剂；所述的缓释骨架材料为羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚氧乙烯、壳聚糖、果胶、海藻酸钠及聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上组成的混合物；所述生物黏附材料为明胶、羧甲基纤维素钠、卡波姆、交联聚维酮、淀粉及植物凝集素中的一种或两种以上组成的混合物；所述润滑剂为淀粉、硬脂酸、滑石粉及硬脂酸镁中的一种或两种以上组???成的混合物；所述的助流剂为水、硅铝酸钠、滑石粉、微粉硅胶的一种或两种以上组成的混合物。

【技术特征摘要】
1.一种左こ拉西坦生物黏附缓释片，其特征在于按重量百分比计算，包含左こ拉西坦50 68%,缓释骨架材料20 41.5%、生物黏附材料6 12%、0.7 1.1%润滑剂和0.5-0.7%助流剂； 所述的缓释骨架材料为羟丙基甲基纤维素、こ基纤维素、聚氧こ烯、壳聚糖、果胶、海藻酸钠及聚こ烯吡咯烷酮中的ー种或两种以上组成的混合物； 所述生物黏附材料为明胶、羧甲基纤维素钠、卡波姆、交联聚维酮、淀粉及植物凝集素中的ー种或两种以上组成的混合物； 所述润滑剂为淀粉、硬脂酸、滑石粉及硬脂酸镁中的ー种或两种以上组成的混合物； 所述的助流剂为水、硅铝酸钠、滑石粉、微粉硅胶的ー种或两种以上组成的混合物。2.按权利要求1所述的ー种左こ拉西坦生物黏附缓释片，其特征在于按重量百分比计算，还包含0-0.1%粘合剂； 所述粘合剂为水、不同体积分数的こ醇、聚こ烯吡咯烷酮及羟丙基纤维素中的ー种或两种以上组成的混合物。3.按权利要求2所述的ー种左こ拉西坦生物黏附缓释片，其特征在于所述的缓释骨架材料为羟丙基甲基纤维素； 所述的生物黏附材料为卡波姆； 所述的粘合剂为5%羟丙基纤维素水溶液； 所述的润滑剂为硬脂酸镁； 所述的助流剂为微粉硅胶。4.按权利要求1、2或3所述的左こ拉西坦生物黏附缓释片的制备方法，其特征在于采用干法或湿法制粒、压片的方法进行制备； 所述的干法制粒、压片的方法:即在干法制粒机中投入已混合并...

【专利技术属性】
技术研发人员：于燕燕，石璐燕，姚跃良，吴范宏，
申请(专利权)人：上海应用技术学院，
类型：发明
国别省市：