抗IL-18R1的抗体及其用途制造技术

本发明专利技术提供了抗IL-18R1抗体和使用其的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗人IL-18R1的抗体(IL-18R1抗体或IL_18Ra抗体)、不结合补体因子Clq的此类抗体、用于其生产的方法、含有所述抗体的药物组合物、及其用途。
技术介绍
IL-18是IL-1细胞因子超家族的成员。它是先天性和适应性免疫的重要调节齐U，它与IL-12协同诱导Thl/Tcl谱系分化，诱导T和NK细胞成熟，刺激IFN y、TNF- a和GM-CSF生产，调节巨噬细胞和嗜中性粒细胞累积、功能和细胞凋亡，且在IL-4或IL-2的存在下通过刺激IgE生产和Th2分化促成Th2应答。IL-18受体(IL-18R1)由配体结合(IL-18R1)和信号转导亚基(IL-18R1)组成(在 Nakanishi, K.等人，Ann.Rev.1mmunol.19(2001) 423-474 中综述)。IL-18看起来在多个限制点调节炎症且被视为潜在治疗靶点。先前研究已证实IFNa和⑶8T细胞在肺气肿的发病机理中起重要作用(Grumelli，S.等人，PLoS Medicinel(2004) 75-83 ;Ma 等人，J.Clin.1nvest.115 (2005) ；3460 - 3472 ；ffang, Z.等人，J.Exp.Med.192 (2000) 1587-1599 !Sutherland 和 Cherniack，N.Engl.J.Med.350 (2004)2689-2697。IL-18在Thl/Tcl谱系分化和细胞因子生产中起重要作用。Hoshino，T.等A, Am.J.Respir.Crit.Care Med.176 (2007) 49-62。在鼠模型中，吸烟(CS)在小鼠中诱导且激活IL-18，IL-18R1 α在发病机理和CS诱导的炎症和肺泡破坏中起关键作用(Kang，M.J.,等人，J.1mmunol.178 (2007) 1948-1959 ；Kang, M.J.，J.Clin.1nvest.118 (2008)2771-2784)。人IL-18R1 (白细胞介素 -18受体1，IL-18R a，CD218抗原样家族成员A，CD218a，UniProtKB/Swiss-Prot Q13478 ；SEQ iD N0:72)是白细胞介素 18 (IL-18)的受体，是一种单次通过I型膜蛋白质。与激动剂结合导致NF-K-B的激活。IL-18R1在肺、白细胞、脾、肝、胸腺、前列腺、小肠、结肠、胎盘和心脏中表达，并且在脑、骨骼肌、胰腺和肾中不存在。高水平的表达在何杰金病细胞系中发现。IL-18R1在Parnet，P.等人，J.Biol.Chem.271( 1996)3967-3970 ；Torigoe, K.等人，J.Biol.Chem.272 (1997) 25737-25742)中提及。IL-18R1 和抗 IL-18R1 的抗体在 US7704945、US7615220、US7169581、US7141393、US6600022、EP1047781、W02010011697、W02009015284、W02009015284、W02009074634、W02009015284、W02007117577、W02008027236、W02007117577、W02007096398、W02005097998A3, W02006009114, W02005097998, W02005012352, W02003080104,W02003057821, W02003008452A3、W02003012061、W02001085201, W02002008272、W01999037772 中提及。本专利技术的目的是提供看抗IL-18R1的抗体，其可以作为用于治疗炎性疾病的治疗齐U，所述炎性疾病如THl介导的疾病，尤其是C0PD、自身免疫疾病、类风湿性关节炎、狼疮和牛皮癣疾病。专利技术概述本专利技术涉及与人IL-18R1结合的分离抗体，其特征在于与单克隆抗体1G12结合相同的人IL-18R1表位，其中所述1G12抗体包含SEQ ID NO:1作为可变重链区的序列和SEQID N0:5作为可变轻链区的氨基酸序列，其中所述抗体以10_8M或更小的结合亲和力与人IL-18R1 结合。本专利技术涉及与人IL-18R1结合的分离抗体，其特征在于包含SEQ ID NO:2或SEQID NO: 10 的 CDRHl 区、SEQ ID NO:3 的 CDRH2 区和 SEQ ID NO:4 的 CDRH3 区作为重链可变区 CDRs，并且包含 SEQ ID NO:6 的 CDRLl 区、SEQ ID NO: 7 的 CDRL2 区和 SEQ ID NO:8 的⑶RL3区作为轻链可变区⑶Rs。因此，抗体1G12和2D11中仅⑶RHl区是不同的，其他⑶R区是相同的(参见II1.序列表的描述)。本专利技术的一个实施方案是这样的分离抗体或其人源化形式，所述抗体与人IL-18R1 结合且特征在于包含 SEQ ID NO:2 或 SEQ ID NO: 10 的 CDRHl 区、SEQ ID NO: 3 的CDRH2区和SEQ ID NO:4的CDRH3区作为重链可变区CDRs，并且包含SEQ ID NO:6的CDRLl区、SEQ ID NO:7的CDRL2区和SEQ ID NO:8的CDRL3区作为轻链可变区CDRs。在一个实施方案中，根据本专利技术的抗体的特征在于重链可变结构域包含下述CDRsa) SEQ ID NO:2 的 CDRHl 区、SEQ ID NO:3 的 CDRH2 区和 SEQ ID NO:4 的 CDRH3区，或b) SEQ ID NO:10 的 CDRHl 区、SEQ ID NO: 3 的 CDRH2 区和 SEQ ID NO:4 的 CDRH3区；或其人源化形式。在另一个实施方案中，根据本专利技术的抗体的特征在于轻链可变结构域包含SEQ IDNO:6 的 CDRLl 区、SEQ ID NO: 7 的 CDRL2 区和 SEQ ID NO:8 的 CDRL3 区作为 CDRs ；或其人源化形式。在另一个实施方案 中，根据本专利技术的抗体的特征在于重链可变结构域和轻链可变结构域包含下述⑶Rs:a) SEQ ID NO:2 的 CDRHl 区、SEQ ID NO:3 的 CDRH2 区和 SEQ ID NO:4 的 CDRH3区，以及 SEQ ID NO:6 的 CDRLl 区、SEQ ID NO:7 的 CDRL2 区和 SEQ ID NO:8 的 CDRL3 区，或b) SEQ ID NO:10 的 CDRHl 区、SEQ ID NO: 3 的 CDRH2 区和 SEQ ID NO:4 的 CDRH3区，以及 SEQ ID NO:6 的 CDRLl 区、SEQ ID NO: 7 的 CDRL2 区和 SEQ ID NO: 8 的 CDRL3 区；或其人源化形式。本专利技术涉及这样的抗体，其与人IL-18R1结合，并且特征在于包含SEQ ID NO:1作为重链可变区和SEQ ID NO: 5作为轻链可变区，或包含SEQ ID NO: 9作为重链可变区和SEQID NO: 11作为轻链可变区；或其人源化形式。在一个实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.25 EP 10174039.71.一种与人IL-18R1结合且特征在于与单克隆抗体1G12结合相同的人IL-18R1表位的分离抗体，其中所述抗体1G12包含SEQ ID NO:1作为可变重链区的氨基酸序列和SEQID N0:5作为可变轻链区的氨基酸序列，其中所述抗体以10_8M或更少的结合亲和力与人IL-18R1 结合。2.一种分离抗体，其与人IL-18R1结合且特征在于包含SEQ ID NO:2或SEQ ID NO: 10的CDRHl区、SEQ ID NO: 3的CDRH2区和SEQ ID NO:4的CDRH3区作为重链可变区CDRs，并且包含 SEQ ID NO:6 的 CDRLl 区、SEQ ID NO:7 的 CDRL2 区和 SEQ ID NO:8 的 CDRL3 区作为轻链可变区⑶Rs， 或其人源化形式。3.根据权利要求1的抗体，其特征在于包含SEQID NO:1作为重链可变区和SEQ IDNO: 5作为轻链可变区，或包含SEQ ID NO: 9作为重链可变区和SEQ ID NO: 11作为轻链可变区， 或其人源化形式。4.根据权利要求2或3的抗体，其特征在于包含a)SEQ ID NO:30 的 CDRHl 区、SEQ ID NO: 31 的 CDRH2 区和 SEQ ID NO: 32 的 CDRH3 区作为重链可变区CDRs，以及SEQ ID NO:34的CDRLl区、SEQ ID NO: 35的CDRL2区和SEQ IDNO:36的⑶RL3区作为轻链可变区⑶Rs ；b)SEQID NO:38 的 CDRHl 区、SEQ ID NO:39 的 CDRH2 区和 SEQ ID NO:40 的 CDRH3 区作为重链可变区CDRs，以及SEQ ID NO:42的CDRLl区、SEQ ID NO:43的CDRL2区和SEQ IDNO:44的⑶RL3区作为轻链可变区⑶Rs ；c)SEQ ID NO:46 的 CDRHl 区、SEQ ID NO:47 的 CDRH2 区和 SEQ ID NO:48 的 CDRH3 区作为重链可变区CDRs，以及SEQ ID NO:50的CDRLl区、SEQ ID NO: 51的CDRL2区和SEQ IDNO:52的⑶RL3区作为轻链可变区⑶Rs ；d)SEQID NO:54 的 CDRHl 区、SEQ ID NO:55 的 CDRH2 区和 SEQ ID NO:56 的 CDRH3 区作为重链可变区CDRs，以及SEQ ID NO:58的CDRLl区、SEQ ID NO: 59的CDRL2区和SEQ IDNO:60的⑶RL3区作为轻链可变区⑶Rs ;或e)SEQID NO:62 的 CDRHl 区、SEQ ID NO:63 的 CDRH2 区和 SEQ ID NO:64 的 CDRH3 区作为重链可变区CDRs，以及SEQ ID NO:66的CDRLl区、SEQ ID NO:67的CDRL2区和SEQ IDNO:68的⑶RL3区作为轻链可变区⑶Rs。5.根据权利要求2或3的抗体，其特征在于包含 a)SEQ ID NO:29作为重链可变区和SEQ ID NO:33作为轻链可变区； b)SEQ ID NO:37作为重链可变区和SEQ ID NO:41作为轻链可变区； c)SEQ ID NO:45作为重链可变区和SEQ ...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·布兰特，J·菲舍尔，S·耶内维因，K·卡鲁扎，S·西伯尔，E·萨米，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
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