TMHQ的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于制备2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括下列步骤：a)在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2,6-二甲基-对苯醌，以得到2,6-二甲基-氢-对苯醌；b)在有机溶剂中使2,6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺和甲醛反应，以得到2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌；c)在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌与氢气反应，以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌；其中步骤a)、b)和c)中的有机溶剂均独立地选自由下列溶剂组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物。优选地，步骤a)、b)和c)中的有机溶剂都是相同的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TMHQ的制备方法众所周知，(全外消旋)-α-生育酚（或如现有技术中的大多数情况将其表示为“d,l-α-生育酚”）是2,5,7,8-四甲基-2-(4',8',12'-三甲基-十三烷基)-6-色原烷醇（α-生育酚）的四对非对映异构体的的混合物，它是维生素E族中生物活性最高和工业上最重要的成员。文献中记载了许多通过2,3,5-三甲基-氢-对苯醌与异植醇或植醇在催化剂或催化剂体系的存在下在溶剂或溶剂体系中的反应来制备“d,l-α-生育酚”(在下文中回顾的文献中这样称呼)。用于制备2,3,6-三甲基苯酚(“2,3,6-TMP”,用于TMHQ的起始物料)的一种原料是间甲酚。由于间甲酚的供应量有限并且对其需求不断增加，间甲酚和2,3,6-TMP的价格在不断增长。因此，强烈期望独立于间甲酚而得到TMHQ。.不使用间甲酚而得到TMHQ的选择可以是从2,6-二甲基-对苯醌(“2,6-DMQ”)开始的一个反应序列。将2,6-DMQ氢化为2,6-二甲基-氢-对苯醌(“2,6-DMHQ”)是文献中已知的反应。现有技术中有在不同溶剂中使用化学计量量的还原剂（例如连二亚硫酸钠[Na2(S2O4)]）的方法(请参见Carpino,LouisA.;Triolo,SalvatoreA.;Berglund,RichardA.;J.Org.Chem.1989,54(14),3303-3310;He,Li;Zhu,Chenjiang;He,Xiaopeng;Tang,Yanhui;Chen,Guorong;ZhongguoYiyaoGongyeZazhi2006,37(5),301-302;以及CN1699356A)。现代合成描述了在非均相催化剂[例如Pd催化剂，甲醇，室温下]的存在下，使用氢气的催化加氢，如AU2004201149A1中要求保护的。JP2006-249036中公开了从DMQ到TMHQ(参见图1)的反应序列的最接近的现有技术。在该反应序列中，三个反应步骤中的每一个都在不同的溶剂中进行：对于将2,6-DMQ氢化为2,6-DMHQ来说，声称使用醇类（异丙醇）、烷基酯（乙酸丁酯）或醚（二乙基醚）作为溶剂。2,6-DMHQ氨甲基化在芳族烃中进行，例如甲苯、苯、乙苯或二甲苯。并且所述最终的去胺化在低级脂族醇（甲醇、异丙醇）、烷基酯（乙酸丁酯）或醚类（四氢呋喃、二恶烷）中进行。此过程不仅需要使用各种溶剂，还需要用于二到三个溶剂变化（蒸馏）的技术操作。为了绕过溶剂变化的缺点并实现高的选择性和产率，研究了从2,6-DMQ到TMHQ的反应序列在相同溶剂中尽可能地进行多个步骤。进一步研究发现特别适用于这样的反应步骤的溶剂。已发现，MTBE(甲基叔丁基醚)、甲氧基环戊烷、乙基叔丁基醚(ETBE)和叔戊基甲基醚特别适用于本专利技术的目的。从经济的角度来看，MTBE、ETBE和甲氧基环戊烷具有进一步的优点，它们很便宜。例如，ETBE被用作生物柴油用的抗爆剂。MTBE具有其他优点，其将简化处理工作，因为它不形成过氧化物。现有技术中已知方法的其他缺点是，形成较大量的双-Mannich加成物(bis-Mannichadduct)（例如3,5-二甲基-2,6-双吗啉基-氢-对苯醌）作为副产物。在TMHQ可以进一步与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E之前，必须除去这些副产物，因为与双-Mannich加成物本身相比，进一步的反应产物更加难以除去。有利的是，使用根据本专利技术的溶剂时，这些双-Mannich加合物以非常低的量形成。因此，本专利技术涉及一种用于制备2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括下列步骤：a)在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2,6-二甲基-对苯醌，以得到2,6-二甲基-氢-对苯醌；b)在有机溶剂中使2,6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺和甲醛反应，以得到2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌；d)在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌与氢气反应，以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌；其中步骤a)、b)和c)中的有机溶剂均独立地选自由下列组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物。优选地，步骤a)、b)和c)中的有机溶剂都是相同的。更优选地，该有机溶剂为甲基叔丁基醚。由于所得到的2,3,5-三甲基-氢-对苯醌可以进一步与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E，因而本专利技术还涉及：一种用于制备维生素E的方法，其包括根据本专利技术方法的步骤a)到c)中的至少一个，以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌，根据本领域技术人员已知的方法，2,3,5-三甲基-氢-对苯醌可以进一步与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E。由于2,3,5-三甲基-氢-对苯醌要首先转化为2,3,5-三甲基-氢-对苯醌乙酸酯，之后根据本领域技术人员已知的方法，该2,3,5-三甲基-氢-对苯醌乙酸酯才与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E乙酸酯，所以本专利技术还进一步涉及：一种用于制备维生素E乙酸酯的方法，其包括根据本专利技术方法的步骤a)到c)中的至少一个，以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌，随后其转化为2,3,5-三甲基-氢-对苯醌乙酸酯，再进一步与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E。由于之前没有描述使用这些溶剂的单个步骤，所以本专利技术还涉及：◇一种用于制备2,6-二甲基-氢-对苯醌的方法，其包括：在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2,6-二甲基-对苯醌的步骤，其中所述有机溶剂选自由下列组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物；◇一种用于制备2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌（优选2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌）的方法，其包括：在有机溶剂中使2,6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺（优选与吗啉）和甲醛反应以得到2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌（优选2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌）的步骤，其中所述有机溶剂选自由下列组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物；◇一种用于制备2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括：在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌（优选2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌）与氢气反应以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的步骤，其中所述有机溶剂选自由下列组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物；还涉及这样的方法，其中三个步骤中的两个在这些溶剂中进行，即，涉及：◇一种用于制备2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌（优选2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌）的方法，其包括下列步骤：-在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2,6-二甲基-对苯醌，以得到2,6-二甲基-氢-对苯醌;-在有机溶剂中使2,6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺（优选与吗啉）和甲醛反应，以得到2,6-二甲基-3-(N,N-二取本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.26 EP 10174083.51.一种用于制备2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括下列步骤：a)在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2,6-二甲基-对苯醌，以得到2,6-二甲基-氢-对苯醌；b)在有机溶剂中使2,6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺和甲醛反应，以得到2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌；c)在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌与氢气反应，以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌；其中步骤a)、b)和c)中的有机溶剂均独立地选自由下列溶剂组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物，并且其中所有步骤中的所述有机溶剂都是相同的。2.如权利要求1所述的方法，其中，步骤a)、b)和c)中的所述有机溶剂都是甲基叔丁基醚。3.如前面任何一个权利要求所述的方法，其中，步骤c)中使用的所述催化剂选自由下列催化剂组成的组：Pd/C、Pd/SiO2、Pd/Al2O3、Pd/和Ni-合金。4.如权利要求1所述的方法，其中，步骤b)中使用的所述甲醛以福尔马林的形式使用。5.如权利要求1所述的方法，其中，步骤b)中使用的所述仲胺是N,N-二取代胺L–N(H)–L1，其中L和L1相互独立地为可以任选地含有杂原子的脂族线性烷基、可以任选地含有杂原子的脂族支化的烷基、可以任选地含有杂原子的单或多不饱和的线性单-/低聚-/多烯基、可以任选地包含杂原子的单或多不饱和的支化单-/低聚-/多烯基，或者L和L1可以形成可以任选地包含其他杂原子的脂族含N环烷烃或芳族含N杂环，。6.如权利要求5所述的方法，其中，步骤b)中使用的所述仲胺是二甲基胺、二乙基胺、二-正丙基胺、二乙醇胺、哌啶、1-甲基哌嗪、吡咯烷或吗啉。7.如权利要求5所述的方法，其中，其中L和L1相互独立地为可以任选地含有杂原子的脂族线性烷基的仲胺是下面的方案1、2和3中所示出的那些：方案1方案2方案38.一种用于制备2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括：在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌与氢气反应以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的步骤，其中所述有机溶剂选自由下列溶剂组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物。9.一种用于制备2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括下列步骤：i)在有机溶剂中使2,6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺和甲醛反应，以得到2,6-二甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：维尔纳·邦拉蒂，托马斯·内切尔，简·斯彻特兹，贝蒂娜·乌斯腾伯格，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
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