包含氟比洛芬的外用药物组合物制造技术

本发明专利技术提供外用药物组合物，包括氟比洛芬或其药学上可接受的衍生物、以及含有至少一种甘醇醚和至少一种甘醇酯的增溶体系。其适合用于治疗与疼痛、炎症和/或硬化相关的病症，如关节或软组织中的真皮下疼痛。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含氟比洛芬的外用药物组合物本专利技术涉及一种含氟比洛芬的外用组合物、其制备方法及其作为药物在例如治疗与炎症和/或疼痛有关病症中的应用。更具体地，本专利技术涉及氟比洛芬活性成分保持为溶解态的组合物，从而提供良好的物理化学稳定性和优化的活性物透皮给药。氟比洛芬(2-(3-氟-4-苯基-苯基)丙酸)是一种众所周知的非甾体抗炎药(NSAID)，其可用于治疗炎症和/或疼痛。例如，其广泛用于缓解疼痛和治疗严重或慢性关节炎相关的炎症。一般地，氟比洛芬为口服给药，如以片剂或胶囊剂的形式。但是，含氟比洛芬组合物的口服给药可能会引起胃肠刺激，除此之外还有全身性副作用如肝脏和肾脏问题。虽然，外用氟比洛芬组合物已在专利文献中有记载，但迄今为止尚未广泛应用，也并非普遍适用于患者。一种已知的外用形式的氟比洛芬由雅培(Abbott)公司以FROBENnMtS商品名称投入市场。与外用含氟比洛芬组合物的开发有关的一个特殊问题是氟比洛芬在含水溶剂(aqueous solvents)中的溶解性很差,尤其是在水中。已经提出用于氟比洛芬外用给药的一系列不同载体体系。例如，日本专利申请N0.56-154413描述了一种氟比洛芬组合物的制备，其中使用了萜烯或高级脂肪酸酯用于溶解活性物，然后再与表面活性剂和水混合以形成水包油型乳液。美国专利N0.4，545，992描述了一种组合物，其中，在乳化作用进入水基之前，将氟比洛芬混入薄荷油或水杨酸的某些酯类之中。美国专利N0.4，393，076、N0.4，472，376 和 N0.4，533，546 分别公开了外用氟比洛芬组合物，其在外用组合物的制备中使用了水和/或醇来溶解活性物。在各种情况下，必须控制PH值以控制外用组合物的稳定性和渗透特性。在美国专利N0.5，807, 568中同样强调了控制PH值的重要性，其公开了 pH值在约2-5.5范围内的水醇凝胶组合物，而且其可最大程度地增加透过皮肤的氟比洛芬的流量。在凝胶之前使用了高浓度的低级醇如乙醇和丙醇来溶解活性物。`以上描述的氟比洛芬组合物至少有一个缺点。就含有水包油型乳液的那些组合物来说，其可能会有稳定性问题，尤其是在提高温度时。在此类乳液体系中，氟比洛芬以不溶的悬浮液形式(也就是说没有完全溶入载体体系中)存在，物理上的不稳定性可能导致制剂“破裂”，产生不同成分非均匀混合物，以及失去治疗效果。缺乏完全溶解性还引起活性物的重结晶，其可能导致剂量不准确。此外，由于已知组合物的水性性质(aqueous nature),必须小心控制PH值以确保活性剂可以渗透过皮肤。已提出的用于外用给药的氟比洛芬的其他乳化体系包括非溶解性氟比洛芬的微乳悬浮剂(microemulsion suspensions)。然而，由于活性物的不均勻分布或缺少活性均勻性，其也可能具有物理不稳定性。以类似的方式，作为一种单相悬浮剂赋形剂(vehicle)的其他赋形剂体系,如用于非溶解性氟比洛芬微粒的含水水醇凝胶，由于体系的物理不稳定性，其可能以非均匀的治疗剂量进行给药。因此需要可替代的外用氟比洛芬组合物，尤其是那些化学上和物理上都稳定同时还能够最大程度使活性物透过皮肤给药的组合物。我们现在已经开发了某些包含氟比洛芬(或其药学上可接受的衍生物)的新制剂，其有利地显示出了良好的皮肤渗透性和优异的贮存稳定性。这些制剂还具有其他的优势，其显示出了较低的(如可忽略的)皮肤刺激性。更具体地，我们已经开发了外用氟比洛芬组合物，其中的活性物通过特定增溶体系基本上以可溶(即被溶解)的形式存在。与多数传统制剂中对水和/或醇存在的依赖不同，本专利技术的组合物利用了溶剂和增溶体系的渗透性能以确保活性物充分溶解(即保持在溶液中)并可透过皮肤到达预期作用部位(无论表皮还是真皮下)。由此将活性物以不同于乳剂或悬浮液的各种粘度的溶液形式进行给药。在这方面来说，活性物基本上保持在溶液中，施用之后皮肤上没有可见的残留物。通常地，这类组合物基本上是不含水的(即它们基本上无水)和/或基本上是不含任何醇的(例如，低级醇如乙醇和丙醇)。特别优选地，基本上不含水和醇以致其不具有可读的PH测量值。通过使用将活性物 保持溶解于其中的溶剂体系，所述制剂显示出优异的贮存稳定性(如6个月或更久，优选在室温下超过12、18或甚至24个月)。溶剂的使用不仅是为了充分溶解活性物，而且其还显示出必要的渗透性增强性能，从而确保制剂显示出良好的皮肤渗透性。从一个方面来看，本专利技术由此提供了一种外用药物组合物，其包括氟比洛芬或其药学上可接受的衍生物、以及含有至少一种甘醇醚和至少一种甘醇酯的增溶体系。优选地，在此类组合物中氟比洛芬基本上是溶解的。溶解的氟比洛芬具有活性药物分子的即时和均匀有效性的优点(因为除非作为长效药物(drug cbpot)进行均匀给药，否则任何结晶态的活性物都不能均匀地透过皮肤给药)。术语“溶解的”意为在所述组合物中基本上存在活性剂的紧密(intimate)分散或溶解，即使有的话，仅能发现极少量的活性剂晶体。同样地，所述活性剂被认为基本上是“非结晶的”形态。本专利技术的优选组合物为其所包含的结晶态氟比洛芬(或氟比洛芬衍生物)少于0.5wt% (基于组合物中氟比洛芬的总量)，优选少于0.lwt%,如少于0.01wt%o一般地，本专利技术的所述组合物不为水包油或油包水型乳剂的形式。用于本专利技术的氟比洛芬不仅可包括常规使用的2-(3-氟-4-苯基-苯基)丙酸S和R对映异构体的外消旋混合物，还包括基本上纯化的对映异构体(如包括至少为90wt%的氟比洛芬S或R对映异构体)。然而，最典型的是使用外消旋混合物。合适的氟比洛芬衍生物包括药学上可接受的氟比洛芬盐和酯。适当的盐包括碱加成盐，例如钠、钾、钙、镁和锌。盐的形成过程为本领域的常规方法。组合物中氟比洛芬所需的量根据所要治疗的病症性质而变化，并可由本领域技术人员容易地确定。一般地，存在的量可高达30wt%，优选0.5-20wt%,更优选2-20wt%，然而更优选5-10wt%，如约为5wt%。适用于本文所述组合物的甘醇醚包括乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚、丙二醇单乙醚及二丙二醇单乙醚。尽管可以使用甘醇醚混合物，但是优选单一的甘醇醚。尤其优选二乙二醇单乙醚或DGME(ethoxydiglycol,也被称为二甘醇单甲醚)。DGME是一种具有独特溶解性能的医药级透明液体(MW:134.2)。其不仅可以溶解亲水性和疏水性物质，还具有增强渗透性的性能。其作为一种高纯化液体以商品名Transcutol(法国，Saint Pres Cedex,佳法赛(Gattefosse s.a.)公司)投放市场。用于本专利技术的甘醇酯典型地为丙二醇二酯-或丙二醇单酯。但是，也可使用其他甘醇酯如乙烯乙二醇的酯类。优选的丙二醇酯为丙二醇与饱和或不饱和脂肪酸(如Cich3q)如丁酸、辛酸、癸酸、月桂酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸等形成的酯。特别优选为丙二醇二壬酸酯(DPPG ，佳法赛)、丙二醇二辛酰癸酸酯(LabrafaCTMPG，佳法赛)、丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol 90,佳法赛)、丙二醇月桂酸酯(Lauroglycol FCC,佳法赛)、丙二醇单辛酸酯(Capryol 90 ,佳法赛)、丙二醇辛酸酯(Capryol PGMC,佳法赛)。特本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.29 GB 1010954.41.一种外用药物组合物，其包括氟比洛芬或其药学上可接受的衍生物、以及含有至少一种甘醇醚和至少一种甘醇酯的增溶体系。2.根据权利要求1所述的组合物，其包含少于0.5wt%的结晶态氟比洛芬(或氟比洛芬衍生物)，优选少于0.lwt%，例如少于0.01wt% (基于所述组合物中氟比洛芬的总量)。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其基本上不含水。4.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其基本上不含挥发性有机溶剂，如醇类(例如低级醇，如乙醇和丙醇)。5.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中氟比洛芬或其衍生物存在的量高达30wt%，优选为0.5-20wt%，更优选为2-20wt%，还优选为5_10wt%Jn 5wt%左右。6.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述甘醇醚选自乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚、丙二醇单乙醚和二丙二醇单乙醚。7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述甘醇醚为二乙二醇单乙醚。8.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述甘醇酯为丙二醇的二-或单-酯，优选丙二醇与饱和或不饱和脂肪酸(如Cich3ci)的酯。9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述甘醇酯为丙二醇二壬酸酯。10.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述增溶体系还包括一种或多种另外的助溶剂。11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述助溶剂为聚氧甘油酯。12.根据权利要求 ...

【专利技术属性】
技术研发人员：克拉尔·厄姆贝尔，雷·菲格罗亚，
申请(专利权)人：EDKO专业进出口有限公司，
类型：
国别省市：