选择性雄激素受体调节剂的固体形态制造技术

本发明专利技术涉及选择性雄激素受体调节剂的固体形态。具体而言，本发明专利技术涉及(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的固体形态及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的固体形态及其制备方法。
技术介绍
雄激素受体(“AR”)是配体激活的转录调节蛋白，其通过其内源性雄激素活性介导男性性发育和功能的诱导。雄激素通常被称为男性激素。雄激素是由睾丸和肾上腺皮质在体内产生的类固醇，或者可以是在实验室中合成的类固醇。雄激素类固醇在许多生理过程中起到重要作用，包括男性性征如肌肉和骨量的产生和维持、前列腺生长、精子发生以及男性毛发分布(Matsumoto, Endocrinol.Met.Clin.N.Am.23:857-75 (1994))。内源性甾体雄激素包括睾酮和二氢睾酮(“DHT”)。睾酮是由睾丸分泌的主要类固醇，并且是在男性血浆中发现的主要循环雄激素。在许多外周组织中，睾酮被酶5α-还原酶转化为DHT。因此认为，对于大多数雄激素作用而言，DHT起到胞内介质的作用(Zhou等人，Molec.Endocrinol.9:208-18(1995))。其它甾体雄激素包括睾酮的酯，如环戊丙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、环戍基丙酸酯、异已酸酯(isocarporate)、庚酸酯和癸酸酯，以及其他合成雄激素,如7-甲基-去甲睾酮(“MENT”)及其乙酸酯(Sundaram等人，“7Alpha_Methyl-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception,，，Ann.Med.，25:199-205(1993) ( “Sundaram”))。由于在男性性发育与功能中涉及AR，所以AR很可能是实现男性避孕或其它形式的激素替代治疗的靶点。在基础科学和临床水平方面急需新的创新性方法来开发可用于以下的化合物:a)男性避孕；b)治疗与激素有关 的多种病症，例如与老年男性雄激素下降(ADAM)有关的病症，如疲劳、抑郁、性欲降低、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松、脱发、贫血、肥胖、肌肉减少症、骨质减少、骨质疏松、良性前列腺增生、情绪和认知改变及前列腺癌；c)治疗与ADIF有关的病症，如性功能障碍、性欲降低、性腺机能减退、肌肉减少症、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪改变、抑郁、贫血、脱发、肥胖、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防急性和/或慢性肌肉消瘦症；e)预防和/或治疗干眼症；f) 口服雄激素替代治疗；和/或g)降低前列腺癌的发病率、阻止前列腺癌或导致前列腺癌消退。在文献中记载了多种药物的多晶型物、溶剂化物和盐赋予药物新的性质。有机药物小分子具有自组装成为多种多晶型物形态的倾向，该多晶型物形态取决于促进自组装的环境。热介导效应和溶剂介导效应还可以导致将一种多晶型物形态转化为另一种的变化。为了确保最终产物为其优选的多晶型物形态，在导致多晶型物形态变化的每种作用条件及方法下确定何种多晶型物形态最为稳定对于设计药物制备方法是关键的。活性药物组分(API)的不同多晶型物形态可以导致药物的溶解度、溶出速率、药代动力学及其最终在患者中的生物利用度和疗效的变化。专利技术概沭在一实施方案中，本专利技术涉及(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3_(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的固体形态及其制备方法。在某些实施方案中，这种化合物由于它们的雄激素活性和合成代谢活性而有用。(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺为选择性雄激素受体调节剂(SARMs)，其可用于:a)男性避孕；b)治疗多种与激素有关的病症，例如与老年男性雄激素下降(ADAM)有关的病症；c)治疗与女性雄激素下降(ADIF)有关的病症；d)治疗和/或预防慢性肌肉消瘦；和/或；e)降低前列腺癌的发病率、阻止前列腺癌或导致前列腺癌消退；f) 口服雄激素替代和/或其它临床治疗和/或诊断领域。在一实施方案中，本专利技术提供了(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)_2_轻基-2-甲基丙酸胺化合物的结晶形态。在一实施方案中，本专利技术提供了(R)或⑶-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)_2_轻基-2-甲基丙酸胺化合物的无水结晶形态。在另一实施方案中，本专利技术提供了·组合物，该组合物包含治疗量的(R)或(S) -N- (4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的无水结晶形态的结晶形态以及适合的载体或稀释剂。在一实施方案中，本专利技术提供了制备(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的结晶形态的方法，所述方法包括在允许结晶的条件下，将(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺在约-20°C至+5°C的温度下溶于至少一种有机溶剂，从而得到所述结晶形态。在一实施方案中，本专利技术提供了类结晶的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺化合物。在另一实施方案中，本专利技术提供了组合物，该组合物包含(R)或⑶-N_(4-氰基_3_( 二氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-轻基-2-甲基丙酰胺的类结晶形态以及适合的载体或稀释剂。在一实施方案中，本专利技术提供了制备类结晶的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的方法，该方法包括在约20-30° C的环境温度下，将(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的结晶形态在水中的悬浮液搅拌至少0.5小时，以得到类结晶的化合物。在一实施方案中，本专利技术提供了组合物，该组合物包含(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺化合物的结晶固体形态及类结晶固体形态的混合物，以及适合的载体或稀释剂。附图说明在说明书的结尾部分特别指出并清楚地要求保护作为本专利技术的主题。然而，通过参考以下详细说明同时阅读附图，可以最好地理解关于本专利技术的结构和操作方法，及其目的、特征和优点，其中:图1图示了化合物I的外消旋混合物的合成。图2图示了化合物S-1的(S)-对映异构体的合成。图3图示了化合物R-1的(R)-对映异构体的合成。图4A-4D表示化合物S-1的固体形态的XRPD图。4A-化合物S-1的固体形态A-Pl批；4B-化合物S-1的固体形态A-P2批；4C_化合物S-1的固体形态A-P3批；4D_化合物S-1的固体形态B’ -P4批。图5A- 分别为化合物S-1的P1-P4批样品的拉曼光谱。在2CHT1分辨率下的激光功率设定为100mW。图6A-6D分别为化合物S-1的P1-P4批样品的TG-FTIR光谱。条件包括在N2气氛中的25°C /10.0/250°C的动态模式的工作温度范围。图7A-7D分别为化合物S-1的P1-P4批样品的DSC谱。星号表示沉降效应，即所用机器的伪像(artifa本文档来自技高网...

【技术保护点】
结晶形态A，其中所述结晶形态A为无水(S)?N?(4?氰基?3?(三氟甲基)苯基)?3?(4?氰基苯氧基)?2?羟基?2?甲基丙酰胺的结晶形态，其中所述形态的特征在于：a.在约以下°2θ(d值)角包括特征峰的X射线粉末衍射图：5.6(15.9),9.9(8.9),15.0(5.9),21.8(4.1),22.3(4.0)；或者b.约82℃的熔点。FDA00002555074500011.jpg

【技术特征摘要】
2007.09.11 US 60/960,0121.结晶形态A，其中所述结晶形态A为无水⑶-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3_ (4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的结晶形态，其中所述形态的特征在于: a.在约以下。2Θ(d值人)角包括特征峰的X射线粉末衍射图:5.6(15.9),9.9(8.9)，15.0 (5.9), 21.8 (4.1)，22.3 (4.0);或者 b.约82°C的熔点。2.如权利要求1所述的结晶形态A，其中所述形态的特征在于: a.在约以下。2Θ(d值A)角包括特征峰的X射线粉末衍射图:5.6(15.9),7.5(11.8),8.6 (10.3), 9.9 (8.9)，12.4 (7.1)，15.0 (5.9)，16.7 (5.3)，17.3 (5.1)，18.0 (4.9)，18.5 (4 8)，19.3 (4.6)，19.8 (4.5)，20.6 (4.3), 21.8 (4.1)，22.3 (4.0)，23.4 (3.8)，23.9 (3.7)，24.6 (3.6)，24.9 (3....

【专利技术属性】
技术研发人员：T·安，J·T·多尔顿，D·迪卡森，D·洪，T·G·伯德，
申请(专利权)人：田纳西大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：