【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及。
技术介绍
普瑞 巴林(Pregabalin, I)，化学名称为(S) _3_氨甲基_5_甲基己酸，是由Pfizer公司开发的新型Y-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂。2004年7月首次经欧盟批准用于治疗成年患者的部分癫痫发作，商品名为Lyrica。2005年6月经美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市，2006年3月增加适应症，治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍，2009年又获准治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疱疹神经疼痛，使其临床应用得到进一步扩展。外消旋的异丁基-GABA的抗惊厥作用主要归因于(S)-对映异构体的普瑞巴林(Bioorg.Med.Chem.Lett., 1994，4，823-826)。因此，普瑞巴林的商业应用要求有效的的方法来制备具有高对映异构体过量的(S) -GABA。典型的方法是合成外消旋混合物，然后对其拆分为R-和S-对映体。现有技术中已知不同的方法，如:“丙二酸盐”合成(us 5840956)或“霍夫曼重排”合成(US 5616793)。采用拆分消旋体的的传统方法来获得(S)-普瑞巴林，这需要手性试剂制备盐，以分离和纯化得到目标物(S)-普瑞巴林，虽然拆分试剂可以回收循环使用，但是这需要额外的处理成本，而且产生了副产物(R)-普瑞巴林。因此，该方法的普瑞巴林的产率最高为50%。US 6359169，US 6028214 等采用手性辅助剂(4R, 5R)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮，通过立体选择性的方法合成(S)-普瑞巴林。但是这些方法难于大规模生产，因为使...
【技术保护点】
一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于具体步骤为：(1)在有机胺的催化下，3?异丁基戊二酸酐与甲醇在有机溶剂中进行不对称开环反应，制得(R)?3?(2?(苄基巯基)?2?氧乙基)?5?甲基己酸；(2)在碱催化下，(R)?3?(2?(苄基巯基)?2?氧乙基)?5?甲基己酸与叠氮试剂在有机溶剂中发生Curtius重排反应,然后经一锅法与醇通过有机溶剂发生加成反，应制得(S)?S?苯基?3?((苄氧羰基氨基)甲基)?5?甲基己酸硫酯；(3)在碱催化下，(S)?S?苯基?3?((苄氧羰基氨基)甲基)?5?甲基己酸硫酯在有机溶剂和双氧水混合溶液中，经水解制得(S)?S?苯基?3?((苄氧羰基氨基)甲基)?5?甲基己酸；(4)在钯碳催化剂催化下，(S)?S?苯基?3?((苄氧羰基氨基)甲基)?5?甲基己酸在有机溶剂中进行氢化反应，制得普瑞巴林。
【技术特征摘要】
1.一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于具体步骤为: (1)在有机胺的催化下，3-异丁基戊二酸酐与甲醇在有机溶剂中进行不对称开环反应，制得(R) _3_(2-(节基疏基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸； (2)在碱催化下，(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸与叠氮试剂在有机溶剂中发生Curtius重排反应，然后经一锅法与醇通过有机溶剂发生加成反，应制得(S)-S-苯基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯； (3)在碱催化下，(S)-S-苯基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯在有机溶剂和双氧水混合溶液中，经水解制得(S)-S-苯基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸； (4)在钯碳催化剂催化下，(S)-S-苯基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸在有机溶剂中进行氢化反应，制得普瑞巴林。2.如权利要求1所述的普瑞巴林的制备方法，其特征在于步骤(I)中，所述有机胺为右胺衍生物A、B、C或D中的一种；所述右胺衍生物A、B、C、D结构如下:3.如权利要求2所述的普瑞巴林的制备方法，其特征在于步骤(I)中，所述有机胺与3-异丁基戊二酸酐的摩尔比为0.1:1.(Tl.0:1.0。4.如权利要求1所述的普瑞巴林的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述叠氮试剂为叠氮磷酸二苯酯、叠氮磷酸二甲...
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