用于稳定含有蛋白质的制剂的含有烷基糖苷的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及某些烷基糖苷组合物用于防止抗体和其他蛋白质在其治疗上有用的制剂中聚集和氧化的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及某些烷基糖苷组合物用于防止抗体和其他蛋白质在其治疗上有用的制剂中聚集和氧化的用途。
技术介绍
当需要蛋白制剂的稳定剂来保护蛋白质免于在摇动、搅动、剪切和冷冻-融化时变性或者保护其在界面处于静息状态时，通常使用非离子去污剂(即表面活性剂)(参见例如美国专利号5，183，746)。这由在许多含有蛋白质的产品中使用聚山梨酯所例`示。例如，在生物治疗产品的制剂中使用聚山梨酯20和80 (Tween 20和Tween 80),用于防止表面吸附并用作防止蛋白质聚集的稳定剂(Kerwin, J. Pharm. Sc1. 97 (8)2924-2936 (2008)) o聚山梨酯是由聚氧乙烯(POE)脱水山梨糖醇的脂肪酸酯构成的两性非离子型表面活性剂，对于聚山梨酯20，是聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，并且对于聚山梨酯80，是聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。然而，不幸地是，聚山梨酯可通过氧化或水解而发生降解。当聚山梨酯分子降解时，其产生不同的降解副产物，包括例如脂肪酸、POE脱水山梨糖醇、PEG、PEG酯和烷基酸。这些聚山梨酯降解副产物中的某些(包括游离脂肪酸)可引起含有蛋白质的制剂的浊度升高和蛋白质聚集。因此，虽然通常将聚山梨酯用作蛋白质稳定剂，但是随时间推移由聚山梨酯降解释放的脂肪酸和其他降解副产物可能不利地影响聚山梨酯在含有蛋白质的制剂中显示的保护作用。在纯化和贮存期间，蛋白质发生不同程度的降解，其中氧化(包括光诱导的氧化)是主要降解途径之一，其对蛋白质稳定性和效力具有破坏作用。氧化反应引起氨基酸残基的破坏、肽键的水解，从而由于蛋白质三级结构的变化和蛋白质聚集导致蛋白质的不稳定性(Davies, J. Biol. Chem. 262 :9895-901 (1987))。Nguyen (蛋白质和肽制剂和递送中的第 4 章(Chapter4in Formulation and Delivery of Protein and Peptides)(1994)) > Hovorka(J. Pharm Sc1. 90 :25369 (2001))和 Li (Biotech Bioengineering48 490-500 (1995))已经综述了蛋白质药物的氧化。根据上述，显然需要鉴定可用于提高含有蛋白质的制剂中的蛋白质的稳定性和防止含有蛋白质的制剂中的蛋白质的聚集和/或氧化的组合物。专利技术简沭本专利技术是基于如下新发现某些烷基糖苷组合物可用于稳定和/或降低治疗上有用的制剂中的抗体或其他蛋白质的聚集或免疫原性。此外，本专利技术还基于如下新发现某些烷基糖苷组合物可用于防止治疗上有用的制剂中的抗体或其他蛋白质上的氨基酸残基特别是色氨酸残基的氧化。更尤其是，本专利技术的一个方面涉及使用具有至少1. OmM临界胶束浓度(CMC)值的烷基糖苷类作为蛋白质稳定剂或作为降低蛋白质聚集的物质的方法。在本专利技术的某些实施方案中，以低于其各自CMC值的浓度，在含有抗体或其他蛋白质的制剂中使用烷基糖苷组合物。因此,一方面,本专利技术涉及含有蛋白质和烧基糖苷的物质组合物(composition ofmatter)，所述烷基糖苷在25oC下、在水中具有大约1. OmM或更大的CMC值。在一些实施方案中，存在于物质组合物中的蛋白质是抗体，其可以任选地是单克隆抗体。在其他实施方案中，烷基糖苷选自正己基-P -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-P -D-吡喃葡萄糖苷、正辛基-0 -D-吡喃葡萄糖苷、正壬基-P -D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-P -D-吡喃葡萄糖苷、3-环己基_1_丙基_ P _D_匍萄糖昔、3_环己基-1- 丁基_ P _D_匍萄糖昔、正己基_ P -D-卩比喃麦芽糖苷、正辛基-P -D-吡喃麦芽糖苷、正壬基-P -D-吡喃麦芽糖苷、正癸基-P -D-吡喃麦芽糖苷、环己基-甲基-P -D-麦芽糖苷、2-环己基-乙基-P -D-麦芽糖苷、3-环己基-丙基-0 -D-麦芽糖昔、4_环己基_ 丁基_ P -D-麦芽糖昔和5_环己基_戍基_ P -D-麦芽糖苷。在其它实施方案中，所述物质组合物含有抑制搅动诱导的聚集的量或者防止氧化的量的烷基糖苷。在另一实施方案中，烷基糖苷以比25°C下水中的烷基糖苷CMC值更低的浓度存在于物质组合物中。所述物质组合物可以是含水的，可以在大约2-8° C温度下稳定至少一年，和/或可以在大约3 0° C的温度下稳定至少一个月。任选地，所述物质组合物不是冻干的并且没有进行预先冻干(prior lyophilization)或者可以是重构的冻干制剂。另一方面，本专利技术涉及于制品(article of manufacture),该制品包含容纳上述物质组合物的容器。本专利技术的另一方面涉及制备药物制剂，其包括制备上述的物质组合物和评价所述物质组合物中蛋白质的物理稳定性、化学稳定性或生物活性。本专利技术的另一方面涉及抑制存在于第一水溶液中的蛋白质的搅动诱导的聚集的方法，其中该方法包括向第一水溶液中加入抑制搅动诱导的聚集的量的烷基糖苷的步骤，所述烷基糖苷在25°C、在水中具有大约1. OmM或更大的CMC值，由此提供第二水溶液。本专利技术的另一方面涉及防止存在于第一水溶液中的蛋白质氧化的方法，其中该方法包括向第一水溶液中加入抑制氧化的量的烷基糖苷的步骤，所述烷基糖苷在25°C、在水中具有大约1. OmM或更大的CMC值，由此提供第二水溶液。附图说明图1显示某些表面活性剂对水溶液中的抗-MUC16单克隆抗体的搅动诱导的聚集的作用。图2显示某些表面活性剂对水溶液中的抗-MUC16单克隆抗体的搅动诱导的聚集的作用。图3显示某些表面活性剂对水溶液中的抗-MUC16单克隆抗体的搅动诱导的聚集的作用。图4显示正辛基-P -D-吡喃葡萄糖苷对含有抗-MUC16单克隆抗体的水溶液的浊度的作用。图5显示正辛基-P -D-吡喃葡萄糖苷对维持水溶液中抗-MUC16单克隆抗体的％单体的作用。图6显示正辛基-P -D-吡喃葡萄糖苷或聚山梨酯20对含有抗-MUC16单克隆抗体的水溶液的浊度的作用。图7显示正辛基-P -D-吡喃葡萄糖苷或聚山梨酯20对含有抗-1gE单克隆抗体的水溶液的浊度的作用。图8显示正辛基-P -D-吡喃葡萄糖苷或聚山梨酯20对含有抗-⑶Ila单克隆抗体的水溶液的浊度的作用。图9显示正辛基-P -D-吡喃葡萄糖苷或聚山梨酯20对含有抗-⑶22单克隆抗体的水溶液的浊度的作用。图10显示正辛基-P -D-吡喃葡萄糖苷或聚山梨酯20对维持水溶液中抗-MUC16单克隆抗体的％单体的作用。 图11显示正辛基-P -D-吡喃葡萄糖苷或聚山梨酯20对维持水溶液中抗-1gE单克隆抗体的％单体的作用。图12显示正辛基-P -D-吡喃葡萄糖苷或聚山梨酯20对维持水溶液中抗-⑶IIa单克隆抗体的％单体的作用。图13显示正辛基-P -D-吡喃葡萄糖苷或聚山梨酯20对维持水溶液中抗-⑶22单克隆抗体的％单体的作用。图14显示随时间推移由溶液中的各种烷基糖苷或聚山梨酯20产生的过氧化氢的量。图15显示各种烷基糖苷或聚山梨酯20对防止水溶液中抗-⑶IIa抗体氧化的作用。图16显示各种烷基糖苷或聚山梨酯20对防止水溶液中抗-⑶22抗体氧化的作用。优选实施方案详述通过参考以下具本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.24 US 61/358,1051.物质组合物，其包含蛋白质和在25°C、在水中具有大约1. OmM或更大的CMC值的烷基糖苷。2.权利要求1所述的物质组合物，其中蛋白质是抗体。3.权利要求2所述的物质组合物，其中抗体是单克隆抗体。4.权利要求1所述的物质组合物，其中烷基糖苷选自正己基-P-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-D-吡喃葡萄糖苷、正辛基-P -D-吡喃葡萄糖苷、正壬基-P -D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-P -D-吡喃葡萄糖苷、3-环己基-1-丙基-P -D-葡萄糖苷、3-环己基-1- 丁基-P -D-葡萄糖苷、正己基-P -D-吡喃麦芽糖苷、正辛基-P -D-吡喃麦芽糖苷、正壬基-P -D-吡喃麦芽糖苷、正癸基-P -D-吡喃麦芽糖苷、环己基-甲基-P -D-麦芽糖苷、2-环己基-乙基-P-D-麦芽糖苷、3-环己基-丙基-P-D-麦芽糖苷、4-环己基-丁基-0 -D-麦芽糖苷和5-环己基-戍基_ P -D-麦芽糖苷。5.权利要求1所述的物质组合物，其中烷基糖苷是正辛基-P-D-吡喃葡萄糖苷。6.权利要求1所述的物质组合物，其中烷基糖苷是正癸基-P-D-吡喃葡萄糖苷。7.权利要求1所述的物质组合物，其中烷基糖苷是正癸基-P-D-吡喃麦芽糖苷。8.权利要求1所述的物质组合物，其中烷基糖苷是正己基-P-D-吡喃葡萄糖苷。9.权利要求1所述的物质组合物，其中烷基糖苷是正十二烷基-P-D-吡喃麦芽糖苷。10.权利要求1所述的物质组合物，其中烷基糖苷是正十二烷基-P-D-批喃葡萄糖苷。11.权利要求1所述的物质组合物，其包含抑制搅动诱导的聚集的量的所述烷基糖苷。12.权利要求1所述的物质组合物，其包含防止氧化的量的所述烷基糖苷。13.权利要求1所述的物质组合物，其中烷基糖苷以低于烷基糖苷在25°C、水中的CMC值的浓度存在。14.权利要求1所述的物质组合物，其是水性的。15.权利要求1所述的物质组合物，其在大约2-8°C的温度下稳定至少I年。16.权利要求1所述的物质组合物，其在大约30°C的温度下稳定至少I个月。17.权利要求1所述的物质组合物，其不是冻干的，且没有进行预先冻干。18.权利要求1所述的物质组合物，其是重构的冻干制剂。19.权利要求2所述的物质组合物，其中抗体是易于聚集的。20.权利要求2所述的物质组合物，其中抗体是易于氧化的。21.含有容纳权利要求1所述的物质组合物的容器的制品。22.制备药物制剂的方法，其包括制备权利要求1所述的物质组合物，并评价物质组合物中蛋白质的物理稳定性、化学稳定性或者生物活性。23.抑制存在于第一水溶液中的蛋白质的搅动诱导的聚集的方法，该方法包括向所述第一水溶液中加入抑制搅动诱导的聚集的量的烷基糖苷的步骤，所述烷基糖苷在25° C、水中具有大约1. 0mM或更大的CMC值，由此提供第二水溶液。24.权利要求23所述的方法，其中蛋白质是抗体。25.权利要求24所述的方法，其中抗体是单克隆抗体。26.权利要求25所述的方法，其中烷基糖苷选自正己基-P-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-P-D-吡喃葡萄糖苷、正辛基-P-D-吡喃葡萄糖苷、正壬基-P...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·厄叙尔，V·K·夏尔马，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：
国别省市：