本发明专利技术公开了一种多功能的可降解聚天冬酰胺改性聚合物，还公开了该改性聚合物的制备方法及利用该材料制备胶束和胶束装载药物的方法。该改性聚合物具有温度敏感、pH敏感、荧光示踪和靶向功能。该聚合物可通过处理快速形成胶束纳米粒子和药物装载，所装载药物的包封率很高，并且不需要使用有毒的有机溶剂。该聚合物主链部分是生物可降解的聚天冬酰胺，毒性很低；侧基疏水段组分可通过碳酸酯键水解失去疏水性基团转变成亲水性；肿瘤靶向基团则可引导载药胶束靶向进入肿瘤细胞降解释放出所载的有毒药物，避免化疗药物对人体正常组织细胞的伤害。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种，还涉及其胶束和载药胶束的制备方法。
技术介绍
癌症已经成为威胁人类健康的重大疾病之一，根据世界卫生组织的预计，到2020年全世界每年将有1500多万癌症新病例和1000多万人死于癌症。癌症的治疗方法主要包括手术治疗、放疗和化疗。手术治疗对人体创伤大，特别是对出现肿瘤转移的患者，手术治疗和放疗很难有效，这时化疗很重要。虽然已发现很多化疗药物具有抗肿瘤活性，并且其中一些药物已在临床治疗中广泛使用，然而研制可根治肿瘤(特别是肺癌、胃癌、结肠癌等实体瘤)的药物仍然“任重道远”，药物治疗目前仍然面临多方面的挑战，A :传统的化疗药物在杀死癌细胞的同时，对人体正常细胞也带来了严重的损伤:用于癌症治疗的药物一般其自身水溶性很差，易聚集，不易制成合适的药物剂型使用(如喜树碱类)，用小分子乳化剂分散药物的剂型也存在乳化剂毒性和体系稳定性差的问题；C :化疗药物代谢快，利用度低等问题。因此改善药物在水中的分散性和稳定性，延长其在体内的循环时间，提高其肿瘤靶向输送是提高药效、降低毒副作用的必要手段。聚合物胶束是由两亲性高分子在水溶液中自组装形成的纳米粒子，聚合物胶束的疏水链段通过疏水作用形成胶束内核，亲水链段则构成胶束外壳，疏水内核可增溶疏水性药物而作为输送药物的载体，亲水性外壳则阻止胶束聚集，保持胶束稳定。相对于小分子表面活性剂，高分子胶束聚集体不仅稳定(临界胶束浓度低)，而且无毒，可通过分子设计实现多重环境响应性、多功能自组装和可控释放药物。虽然 癌症靶向治疗很关键，全世界也开展了深入广泛的研究，但目前还没有实现药物特定运送和可控释放到肿瘤部位的满意的解决方案。目前载药高分子胶束应用面临的主要困境在于，一是其进入体液后的稳定性不够[Bae, Y. H. , Yin, H. Q. (2008)Stability issues of polymeric micelles, Journal ofControlled Release, 131 (I)，2-4.],很快消失[Soga, 0. Biodegradable thermosensitivepolymers: synthesis, characterization and drug delivery applications, Ph. D thesisof Utrecht University (ISBN: 90-393-4188-5)，2006]，二是其载药工艺过程复杂，载药效率需要改善，三是其需要多功能化克服多种药物运输屏障。目前将水难溶性抗肿瘤药物有效地装载到聚合物胶束里的方法主要使用透析法或溶剂挥发法[Rapoport N, Physicalstimul1-responsive polymeric micelles for ant1-cancer drug delivery，PROGRESS INPOLYMER SCIENCE, 2007, 32 (8-9)，962-990]。透析法为实验室制备聚合物胶束的经典方法，但一般透析法药物装载包封效率不高，没有被包封的在水中的药物回收困难，不是很适用于工业化大规模生产[Soga, 0. Biodegradable thermosensitive polymers: synthesis, characterization and drug delivery applications, Ph. D Thesis, Utrech University,2006]。由于大多数所用聚合物是水不溶的，也难溶于乙醇，透析法或溶剂挥发法一般使用有毒的有机溶剂溶解聚合物，这样溶剂的彻底除去将很不容易。由于聚氨基酸具有良好的生物相容性(主链可降解，无毒)，作为药物载体材料被广泛石开究[Y. Bae and K. Kataoka.1ntelligent polymeric micelles from functionalpoly(ethylene glycol) -poly(amino acid)block copolymers.Adv Drug DelivRev. 2009,61(10) :768-784.]。聚天冬氨酸可由天冬氨酸小分子在酸催化条件下缩聚得到[T. Peng, S. X. Cheng and R. X. Zhuo. Synthesis and characterization of novelbiodegradable amphiphilic graft polymers based on aliphatic polycarbonate.Journal of Polymer Science Part a-Polymer Chemistry. 2004, 42(6) :1356-1361.]，其酰亚胺环状结构可被碱性试剂开环，因此可以比较容易通过开环反应进行改性[Y. Tachibana, M. Kurisawa, H. Uyama, T. Kakuchi and S. Kobayash1. Biodegradablethermoresponsive poly(amino acid)s. Chemical Communications.2003, (I):106-107 ；H. Chen, W. Xuj T. Chen, W. Yang, J. Hu and C. Wang. Aggregation of biodegradableamphiphiIic poly (succinimide-co-N-propyl aspartamide) and poly (N-dodecylaspartamide-co-N-propyl aspartamide)in aqueous medium and its preliminarydrug-released properties. Polymer. 2005，46 (6) : 1821-1827 ；H. J. Lee, S. R. Yang, E. J. Anand J. -D. Kim. Biodegradable Polymersomes from Poly (2-hydroxyethyl aspartamide)Grafted with Lactic Acid Oligomers in Aqueous Solution. Macromolecules. 2006, 39(15) :4938-4940.]，因此对聚天冬酰胺改性多功能化有很好的工业化前景。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物，还提供其制备方法，以及该聚合物的胶束和载药胶束的制备方法。本专利技术提供的技术方案是一种多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物，具体结构如通式(I)所示本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物，具体结构如通式（I）所示：其中，R1=?(CH2)m?,m=2～6；R2为单取代甲氧基聚乙二醇或者为另一端含叶酸端基的聚乙二醇，聚乙二醇的数均分子量为1000～20000；R3为疏水性基团；R4为含有叔胺结构的基团；R5为含癌细胞靶向功能的基团；R6为含发荧光特性的基团；n为30～1000的整数；x，y，z，u，v分别为1～20，0～800，0～800，0～100，0～50的整数。FDA00002674866300011.jpg
【技术特征摘要】
1.一种多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物，具体结构如通式(I)所示2.根据权利要求1所述的多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物，其特征在于m=3 5 ;聚乙二醇的数均分子量为2000 12000 ;n为50 500的整数；x，y,z,u,v分别为I 10，0 400，0 400，0 50，0 20的整数。3.根据权利要求1或2所述的多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物，其特征在于所述的R3为节基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、甲硝唑基中的一种或几种。4.根据权利要求1或2所述的多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物，其特征在于所述的R4为2- 二甲胺基乙基、3- 二甲胺基-1-丙基，N，N- 二甲胺基异丙基，N，N- 二乙胺基甲基，N，N- 二乙胺基乙基，3- 二乙胺基-1-丙基，2-吗啉乙基，N-甲基-N-(N，N- 二甲胺基乙基)氣基乙基中的一种或几种。5.根据权利要求1或2所述的多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物，其特征在于所述的R5选自下列通式(II)基团、通式(III)基团或通式(IV)基团中的一种或几种；所述的R6选自下列通式(V)基团。6.一种如权利要求1所述的多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 1)由天冬氨酸经缩聚反应得到聚琥珀酰亚胺PSI; 2)用溶剂DMF溶解聚琥珀酰亚胺PSI，再加入含R5的氨基化合物、含R6的氨基化合物或者含R1的氨基醇化合物的一种对PSI开环或者几种先后对PSI开环，制得侧基含羟基的聚天冬酰胺衍生物； 3)分别用N，N’-羰基二咪唑活化含R2、R3、R4基团化合物的醇羟基； 4)按照空间位阻从大到小的顺序分别将步骤3)得到的产物接入到步骤2)得到的产物聚天冬酰胺衍生物的侧基羟基上，纯化干燥后制得多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物。7.一种利用权利要求1所述的多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物制备胶束的方法，其特征在于将0 20°C中...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋序林，马颖颖，余欢，卓仁禧，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：
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