小檗碱作为组蛋白乙酰化的促进剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及小檗碱作为组蛋白乙酰化的促进剂及其用途。更具体地，涉及小檗碱及其药学上可接受的盐可广泛、非特异性地促进组蛋白乙酰化，也可以通过促进肉碱棕榈酸转移酶I的组蛋白乙酰化，从而促进肉碱棕榈酸转移酶I的表达，小檗碱具有使用安全、来源丰富等优点，是一种经济、有效地促进组蛋白乙酰化的促进剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及小檗碱的医药用途，更具体地是涉及小檗碱作为组蛋白乙酰化的促进剂的用途。
技术介绍
组蛋白(histories)真核生物体细胞染色质中的碱性蛋白质，含精氨酸和赖氨酸等碱性氨基酸特别多，二者加起来约为所有氨基酸残基的1/4。因氨基酸成分和分子量不同，主要分成5类H1、H2A、H2B、H3、和H4。它们富含带正电荷的碱性氨基酸，能够同DNA中带负电荷的磷酸基团相互作用，从而与带负电荷的双螺旋DNA结合成DNA-组蛋白复合物。在生物体中，组蛋白会发生多种形式的修饰或变化，例如乙酰化和甲基化。组蛋白的乙酰化主要有两种方式一是H1、H2A、H4组蛋白的氨基末端乙酰化，形成α-乙酰丝氨酸，组蛋白在细胞质内合成后输入细胞核之前发生这一修饰；二是在Η2Α、Η2Β、Η3、Η4的氨基末端区域的某些专一位置形成Ν6-乙酰赖氨酸。组蛋白的乙酰化，特别是Η3和Η4的乙酰化，可促进基因的表达，是某些基因活化的重要特征之一。基因的活化在DNA水平多表现为该基因启动子序列相关组蛋白赖氨酸残基的乙酰化。赖氨酸残基的乙酰化修饰影响组蛋白与包绕其外周的DNA结合状态，允许转录因子接近并启动基因转录。已表明，生物体(如哺乳动物)的许多正常功能与基因的表达密切相关。某些基因的表达异常(如不表达、或表达过低)可导致某些生理变化或疾病。然而，目前尚不清楚哪些物质可通过何种途径调 控(促进或抑制)基因的表达。因此，本领域迫切需要开发可调控基因表达的物质，尤其是通过调控组蛋白乙酰化来调控基因表达的物质。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是，提供一种通过调控组蛋白乙酰化来调控基因表达的物质-小檗碱或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供小檗碱或其药学上可接受的盐在促进组蛋白乙酰化的方面的应用。本专利技术第一方面提供了一种小檗碱或其药学上可接受的盐的用途，用于制备促进组蛋白乙酰化的组合物；或被用作促进组蛋白乙酰化的促进剂。 在另一优选例中，所述的组合物非特异性地促进组蛋白的乙酰化。在另一优选例中，所述组合物还用于降低肝脏脂肪含量。在另一优选例中，所述小檗碱或其药学上可接受的盐包括盐酸小檗碱、含小檗碱或其盐的提取物、或其组合。在另一优选例中，所述组合物包括药物组合物。所述药物组合物含有(a)小檗碱或其药学上可接受的盐；以及(b)药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述的药物组合物还含有其他活性成分。一种优选的组合物是复方小檗碱制剂。在另一优选例中，所述组合物的剂型包括片剂、注射剂、胶囊、冲剂、口服液体制剂、颗粒剂、溶液剂、或混悬剂。在另一优选例中，所述的组蛋白包括哺乳动物(如鼠、狗、牛、人)的组蛋白。在另一优选例中，所述组蛋白包括组蛋白H3或H4。在另一优选例中，所述组蛋白结合以下位置基因的启动子区、内含子、外显子或3，-非翻译区(UTR)。在另一优选例中，所述组蛋白结合于以下基因肉碱棕榈酸转移酶I (CPT-1a)基因、肝脏微粒体甘油三酯转运蛋白(MTTP)基因、或低密度脂蛋白受体(LDLR)。 在另一优选例中，所述组合物还用于促进肉碱棕榈酸转移酶I的表达，或用作肉碱棕榈酸转移酶I的表达促进剂。在另一优选例中，所述组蛋白位于肉碱棕榈酸转移酶I的核心启动子处、内含子处、翻译起始位点ATG处或3’ -UTR末尾处。在另一优选例中，所述肉碱棕榈酸转移酶I是动物肝脏细胞中的肉碱棕榈酸转移酶I。本专利技术第二方面提供了一种非治疗性的促进组蛋白乙酰化的方法，包括步骤在小檗碱或其药学上可接受的盐存在下，体外培养真核细胞，从而促进所述细胞中组蛋白的乙酰化。本专利技术第三方面提供了一种促进组蛋白乙酰化的方法，包括步骤给需要的对象施用药学有效剂量的小檗碱或其药学上可接受的盐、或含小檗碱或其药学上可接受的盐的药物组合物。在另一优选例中，所述药物组合物含有l-2000mg小檗碱或其药学上可接受的盐/齐U，更佳地，含有10-200mg小檗碱或其药学上可接受的盐/剂。本专利技术第四方面提供了一种确定测试物是否是组蛋白乙酰化抑制剂的方法，包括步骤在对照组中在小檗碱或其药学上可接受的盐存在下，体外培养真核细胞，以及在测试组中在小檗碱或其药学上可接受的盐以及测试物存在下，体外培养所述真核细胞；和比较对照组和测试组中所述细胞中组蛋白的乙酰化水平，其中测试组的乙酰化水平显著低于对照组则提示所述测试物是组蛋白乙酰化抑制剂。在另一优选例中，所述的测试物包括化合物、或提取物。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1显示了三个实验组中，肉碱棕榈酸转移酶I基因在四个不同的位点组蛋白H3乙酰化的对照图；三个实验组正常组、高脂饮食组和高脂饮食后小檗碱干预组；四个不同的位点-300bp、12000bp、27200bp 和 61170bp。图2显示了三个实验组中，肉碱棕榈酸转移酶I基因在四个不同的位点组蛋白H4乙酰化的对照图；三个实验组正常组、高脂饮食组和高脂饮食后小檗碱干预组；四个不同的位点-300bp、12000bp、27200bp 和 61170bp。具体实施例方式本专利技术人通过长期而深入的研究，意外地发现，小檗碱可以促进结合于基因的组蛋白的乙酰化，或上调乙酰化水平，从而促进基因的表达。本专利技术的实验结果表明，说小檗碱对组蛋白乙酰化的促进作用是整体、广泛和非特异的，可促进例如基因内含子区域、ORF区或3’ -UTR区域等处的组蛋白的乙酰化。在此基础上，专利技术人完成了本专利技术。黄连素如本文所用，术语“小檗碱”和“黄连素”可互换使用，它是一种重要的生物碱，可从黄连、黄柏、三颗针等植物中提取或合成。在本专利技术中，小檗碱的药学上可接受的盐包括小檗碱与无机酸或有机酸所形成的盐，常用的盐包括盐酸小檗碱(又叫盐酸黄连素)。在另一优选例中，所述小檗碱或其药学上可接受的盐包括盐酸小檗碱、含小檗碱或其盐的提取物、或其组合。黄连素具有显著的抑菌作用，同时对心血管系统也有较好的作用，具有使用安全、来源丰富等优点。组合物 本专利技术还提供了一种含有小檗碱或其药学上可接受的盐的组合物。本专利技术的组合物可作为促进组蛋白乙酰化的促进剂，也可通过促进肉碱棕榈酸转移酶I的组蛋白乙酰化，从而促进肉碱棕榈酸转移酶I的表达，还可用于降低肝脏脂肪含量。所述组合物中的活性成分包括小檗碱或其药学上可接受的盐，还可以含有其他活性成分。本专利技术的组合物包括药物组合物和非药物组合物(如膳食补充剂、保健品组合物)。本专利技术的药物组合物可含有(a)小檗碱或其药学上可接受的盐；以及(b)药学上可接受的载体。一种优选的组合物是复方小檗碱制剂。本专利技术的药物组合物包含安全有效量(或药学有效剂量)范围内的小檗碱或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。其中“安全有效量”或“药学有效剂量”指的是化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有l_2000mg小檗碱或其药学上可接受的盐/剂，更佳地，含有10_200mg小檗碱或其药学上可接受的盐/剂。较佳地，所述的“一剂”包括(但不限于)一个胶囊或药片。“药学上可以接受的载体”指的是一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种小檗碱或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，它用于制备促进组蛋白乙酰化的组合物；或被用作促进组蛋白乙酰化的促进剂。

【技术特征摘要】
1.一种小檗碱或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，它用于制备促进组蛋白乙酰化的组合物；或被用作促进组蛋白乙酰化的促进剂。2.权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的组合物非特异性地促进组蛋白的乙酰化。3.权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物还用于降低肝脏脂肪含量。4.权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组蛋白包括组蛋白H3或H4。5.权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组蛋白结合以下位置基因的启动子区、内含子、外显子或3’ -非翻译区(UTR)。6.权利要求1或5所述的用途，其特征在于，所述组蛋白结合于以下基因肉碱棕榈酸转移酶I (CPT-1 α )基因、肝脏微粒体甘油三酯转运蛋白(MTTP)基因、或低密度脂蛋白受体(LDLR)。7.权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物还用于促进肉碱...

【专利技术属性】
技术研发人员：高鑫，颜红梅，常薪霞，夏明锋，卞华，曾蒙苏，卢大儒，饶圣祥，姚秀忠，姜明红，
申请(专利权)人：高鑫，复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：