2,3,5-三取代的噻吩化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的化合物、制备本发明专利技术的化合物的方法和其治疗用途。本发明专利技术还提供了药理学活性剂的组合产品和药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术公开了化合物和组合物、它们的制备方法和它们在治疗至少部分由黄病毒科病毒中的病毒介导的患者的病毒感染中的使用方法。本领域的状态慢性HCV感染是与肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭相关的主要健康问题。据估计全世界有I亿7千万慢性携带者处于发生肝病的风险中(Szabo，E.等人，Pathol. Oncol.Res. 2003，9:215-221 ；Hoofnagle J. H.，Hepatologyl997, 26:15S-20S)。仅在美国，就有 270万人慢性感染HCV并且在2000年与HCV有关的死亡数量据估计在8，000 一 10，000人，预计这一数量将在随后的几年显著增加。HCV感染在高比例的多年未发生临床症状的慢性感染(和传染性)携带者中是潜伏性的。肝硬化最终会导致肝衰竭。由慢性HCV感染导致的 肝衰竭目前被公认是肝移植的主要原因。HCV是侵害动物和人的黄病毒科RNA病毒的成员。基因组是 9600个碱基的RNA单链，由编码 3000个氨基酸的聚蛋白的可读框组成，在5’和3’端侧接未翻译区(5，-和3’ -UTR)。聚蛋白用作至少10个独立的病毒蛋白的前体，所述独立的病毒蛋白对子代病毒颗粒的复制和装配而言是关键的。HCV聚蛋白中的结构和非结构蛋白的组构如下C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b0因为HCV的复制周期不涉及任何DNA中间体且病毒不整合入宿主基因组，所以在理论上HCV感染可以被治愈。目前，HCV感染的标准疗法是聚乙二醇化干扰素a (IFN- α )与利巴韦林组合，这需要至少六(6)个月的治疗。IFN-α属于由大部分动物有核细胞响应于多种疾病、特别是病毒感染而产生和分泌的具有特征性生物学作用如抗病毒、免疫调节和抗肿瘤活性的天然存在的小蛋白质家族。IFN-a是影响细胞沟通和免疫控制的重要的生长和分化调节剂。使用干扰素治疗HCV已经被频繁地与不良副作用相关联，所述不良副作用例如疲劳、发热、受寒、头痛、肌痛、关节痛、轻度脱发、精神病效应和相关障碍、自身免疫现象和相关障碍以及甲状腺功能障碍。利巴韦林是肌苷5’-一磷酸脱氢酶(MPDH)抑制剂，其增强IFN-a在治疗HCV中的功效。尽管引入了利巴韦林，但是超过50%的患者使用目前的干扰素-a (IFN)和利巴韦林标准疗法未消除病毒。迄今为止，已经将慢性丙型肝炎的标准疗法改变成聚乙二醇IFNa +利巴韦林的组合。然而，大量患者仍然具有显著的副作用，主要与利巴韦林相关。利巴韦林导致10-20%以目前推荐剂量治疗的患者出现显著的溶血，且药物致畸并产生胚胎毒性。即使有了最新的改善，大部分患者仍然没有病毒载量持续减少的响应，对更有效的HCV感染的抗病毒疗法存在明显的需求(Fried，M.W.等人，N. Engl. J Med2002，347:975-982)。一直用许多方法来对抗病毒。例如，这些方法包括应用反义寡核苷酸或核酶来抑制HCV复制。此外，直接抑制HCV蛋白和干扰病毒复制的低分子量化合物被视为控制HCV感染的有吸引力的策略。在病毒靶标中，认为NS3/4a蛋白酶和NS5b RNA-依赖性RNA聚合酶是最有前景的新药病毒祀标(参见Ni, Z. J.和Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov.Devel. 2004, 7, 446—459 ；Beaulieu, P. L.和 Tsantrizos, Y. S. Curr. Opin.1nvestig.Drugs2004, 5，838-850 ;和 Griffith, R. C.等人，Ann. Rep. Med. Chem39, 223-237，2004)。然而，这些化合物中没有一种已进展到超出临床试验。鉴于HCV和黄病毒科病毒的其它成员的全世界流行水平，并且鉴于有限的治疗选择，对用于治疗这些病毒导致的感染的新的有效药物存在强烈需求。专利技术概述在第一个实施方案中，本专利技术提供了式(I)的化合物、其组合物以及使用它们治疗病毒感染的方法。具体地，式(I)所定义的本专利技术的化合物用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染和与HCV感染相关的或由HCV感染导致的疾病。式(I)的化合物的结构如下本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.22 US 61/366,687;2010.12.15 US 61/423,3461.式⑴的化合物2.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物是式II的化合物3.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物是式III的化合物4.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物是式IV的化合物5.权利要求1至4中任意一项的化合物，其中R1是叔-丁基乙炔基、苯基或被F、Cl、 Me对位取代的苯基。6.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中R1是叔-丁基乙炔基。7.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R2是C02H。8.权利要求1至7中任意一项的化合物，其中R3是环己基。9.权利要求3的化合物，其中R6是氢；R10是氢或羟基C1-C6烷基；且R11是氢、甲基、羟基或氟。10.权利要求4的化合物，其中Rltl是羟基C1-C6烷基；R11是氢或甲基；且R12是氢或甲基。11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自3-((S)-2-环己基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-(3-环己基-5-氧代-吗啉-4-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[ (R) -2-环己基-6-氧代-4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3- (2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5- (3，3- 二甲基-丁 -1-炔基)-噻吩-2-甲酸；3-(⑶-2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5- (3，3- 二甲基-丁 -1-炔基)-噻吩-2-甲酸；3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-甲酸；3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-对-甲苯基-噻吩-2-甲酸；5-(4-氯-苯基)-3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)_噻吩-2-甲酸；3- [2-环己基-4- (6- 二丙基氨基-吡啶-3-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3- {(R) -2-环己基-4- [6- ((R) -2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-6-氧代-哌嗪-1-基} -5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[(R)-2-环己基-6-氧代-4-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酰基)-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3- {(R) -2-环己基-4- [6- ((2S, 5R) -2，5- 二甲基-吡咯烷_1_基)_吡啶_3_磺酰基]-6-氧代-哌嗪-1-基} -5-苯基-噻吩-2-甲酸；3- [2-环己基-6-氧代-4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-5- (3，3- 二甲基-丁 -1-炔基)-噻吩-2-甲酸；3- {(R) -2-环己基-4-[6-((2R, 6S) -2, 6- 二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-磺酰基]-6-氧代-哌嗪-1-基} -5-苯基-噻吩-2-甲酸；3- [2-环己基-4- (6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-6-氧代-哌嗪_1_基]_5_ (3，3-二甲基-丁 -1-炔基)_噻吩-2-甲酸；3- [ (R) -2-环己基-4- (6- 二乙基氨基-吡啶-3-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-[(R) -2-环己基-6-氧代-4-(3，4，5，6-四氢_2H_[1，2’ ]联吡啶-5’ -磺酰基)-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；3-((R)-4-环己基-2-氧代-_唑烷-3-基)-5-(3，3- 二甲基-丁 -1-炔基)-噻吩-2-甲酸；3- [ (R) -2-环己基-4- (6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)_6_氧代-哌嗪-1-基]_5_苯基-噻吩-2-甲酸；3- [ (R) -2-环己基-4- (4-甲氧基-苯磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5- (3，3- 二甲基-丁 -1-炔基)-噻吩-2-甲酸；3-[(R)-2-环己基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；3-[(R) -2-环己基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰基)_6_氧代-哌嗪-1-基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；3-{(R)-2-环己基-4-[6-(8-氧杂-3-氮杂-二环[3. 2.1]辛_3_基)-吡啶-3-磺酰基]-6-氧代-哌嗪-1-基} -5-对-甲苯基-噻吩-2-甲酸；3- (2-环己基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-5- (3，3- 二甲基-丁 -1-炔基)-噻吩-2-甲酸；3- ((R) -3-环己基-5-氧代-吗啉-4-基)-5- (3，3- 二甲基-丁 -1-炔基)-噻吩-2-甲酸；3- ((4S, 5R) -5-环己基-3，4- 二甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)~5~ (3，3- 二甲基-丁 -1-炔基)-噻吩-2-甲酸；5- (4-氯-苯基)-3- ((R) -3-环己基-5-氧代-吗啉-4-基)-噻吩-2-甲酸；3-[(R)-5-环己基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)_3_氧代-吗啉-4-基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；3-[(R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]_5_(3，3- 二甲基-丁 -1-炔基)-噻吩-2-甲酸；3- [ (R) -5-环己基-2- (3-甲磺酰基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5- (3，3- 二甲基-丁 -1-炔基)-噻吩-2-甲酸；3-{(R)-5-环己基-2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]_3_氧代-吗啉-4-基}-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；3- (4-环己基-2-氧代-[1，3]氧杂氮杂环己烷-3-基)-5- (3，3- 二甲基-丁 -1-炔基)-噻吩-2-甲酸；3- ((R) -5-环己基-2-吗啉-4-基甲基-3-氧代-吗啉-4-基)~5~ (3，3- 二甲基-丁 -1-炔基)-噻吩-2-甲酸；3-[(2R，5R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)_2_甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；3- ((2S, 5R) -2-氰基甲基-5-环己基-2-甲基-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·巴恩斯，S·L·科恩，J·傅，L·舒，R·郑，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：
国别省市：