本发明专利技术涉及3-(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的多晶型物。本发明专利技术涉及化合物(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶斗基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯(嘧菌酯)的新的晶态多晶型形式和无定形形式。提供了两种多晶型形式“A”和“B”的红外拉曼光谱、X射线粉末衍射图和差示扫描量热法热谱图。进一步地，本发明专利技术还提供了新的多晶型形式“A”和“B”的制备方法，所述多晶型的混合物的制备方法，以及无定形嘧菌酯的制备方法。更进一步地，本发明专利技术提供抗真菌组合物，包括新的晶态多晶型“A”和“B”或非晶态嘧菌酯，其用于控制和防治农业和园艺作物和高地上生长真菌，以及将其用作农药防治农业和园艺作物上真菌的使用方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶_4_基氧基]-苯基}_3_甲氧基-丙烯酸酯(嘧菌酯)的新型晶态多晶型和无定形形式，和它们的制备方法，包含所述新形式的组合物，以及它们作为杀真菌剂的用途。
技术介绍
甲氧基丙烯酸酯杀真菌剂(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶_4_基氧基]-苯 基}-3_甲氧基丙烯酸甲酯,其通用名已知为卩密菌酯(azoxystrobin),是广泛使用的商业农用化学产品。该化合物在“The Pesticide Manual”(British Crop ProtectionCouncil,第12版，54-55 页)，以及Brighton Crop Protection Conference (Pests andDiseases) 1992,第1，5，6卷，第435-442页)中都有描述。EP-A-0382375 (化合物9，实施例3)首次公开了嘧菌酯及其制备方法。嘧菌酯于1998年首次销售，作为内吸性广谱杀真菌剂，其具有抗四大类植物病原真菌的活性，包括子囊菌类(例如白粉菌)，担子菌类(例如锈菌)，半知菌纲(例如稻瘟病)和卵菌类(例如霜霉病菌)。嘧菌酯抑制孢子萌发和菌丝体的生长。它在世界范围内广泛应用于禾谷类作物，藤本植物，稻属，柑桔属，马铃薯和番茄。1999年，嘧菌酯成为全球性领先的专利杀真菌剂，现在是禾谷类作物的世界市场的领导者。已经报道过几种嘧菌酯制备方法。一些合成方法基于在初始阶段构建a-苯基-￠-甲氧基丙稀酸甲酷基团,接着构建中心喃唳基氧基和末端的氛基苯氧基环。例如，(E)-甲基2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯可与4，6_ 二氯嘧啶在碱性条件下在N，N-二甲基甲酰胺中反应生成(E)-甲基2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯，然后其与2-氰基苯酚在Ullmann型耦合过程中反应(参见EP-A-0382375)。(E)-甲基2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯可由2-苄基氧基苯基乙酸甲酯经甲酰化再经甲基化，随后除去苯甲基保护基制得(参见EP-A-0242081)。W097/30020和W097/01538也记载了用于制备a-苯基-￠-甲氧基丙烯酸甲酯基团的甲酰化和甲基化技术。美国专利7084272公开了制备嘧菌酯的替代方法，先建立中心嘧啶基氧环或中心嘧啶基氧环和末端氰基苯酚环后，再构建甲基- a -苯基-0 -甲氧基丙烯酸酯基团。据报道,这样可避免Smiles型重排并产生想要到的E-异构体。本领域迫切的且未被满足地需要高效地制备和提纯嘧菌酯的方法，该方法简单并且能被大规模地用于工业化制造，并且产生可以安全利用的高纯度的产品。
技术实现思路
本专利技术涉及(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶_4_基氧基]-苯基}_3_甲氧基-丙烯酸酯(嘧菌酯)的新型晶态多晶型形式和无定形形式。本专利技术还提供了所述形式和包含该形式的药物组合物的制备方法，以及使用其作为农药防治农业和园艺作物抗真菌的方法。在一种实施方案中，本专利技术提供嘧菌酯的新型晶态多晶型形式，称为“形式A”。形式A的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示，在一个或多个如下位置具有特征峰(以度2 0(+/-0. 2。 0 )表示6. 25，13. 8，17. 65，19. 05，26. 4 和 28. 5。形式 A 典型地在 11 和14.4度20 (+/-0.2° 9)处显示出另外的次峰。形式A的红外光谱基本如图2所示，在约1378，1328和1154CHT1显示出具有特征峰。形式A的差示扫描量热计(DSC)热谱图基本如图3所示，在约114-117°C的范围内，在扫描速率10°C每分钟下，用差示扫描量热计测量出占优势的吸热峰。形式A的拉曼光谱基本如图4所示，在约4398，1329和2232CHT1也显示出具有特征峰。 在另一个实施方案中，本专利技术提供嘧菌酯的新型晶态多晶型形式，称为“形式B”。形式B的X射线粉末衍射图案基本如图5所示，在一个或多个如下位置具有特征峰(以20(+/-0.2° 0)度表示7. 5，11. 75，13. 20 和 19.65。形式 B 典型地在 14. 15，17.1 和23.62 0 (+/-0.2° 0)度显示出另外的次峰。形式B的红外光谱基本如图6所示，在约1389，1335和1245CHT1显示出具有特征峰。形式B的DSC热谱图基本如图7所示，特征在于在约101-105°C的范围内，在扫描速率10°C每分钟下，用差示扫描量热计测量出占优势的吸热峰。形式B的拉曼光谱基本如图8所示，在约3098，1335和2237CHT1显示出具有特征峰。在另一个实施方案中，本专利技术提供嘧菌酯的多晶型形式A和形式B的混合物。该混合物的DSC热谱图基本如图9所示，在扫描速率10°C每分钟下用差示扫描量热计测量。在另一个实施方案中，本专利技术提供新型无定形嘧菌酯，其X射线粉末衍射图基本如图10所示。另一方面，本专利技术提供制备嘧菌酯形式A和形式B新型多晶型物、所述多晶型物的混合物的制备方法以及无定形嘧菌酯的制备方法。在一个实施方案中，形式A嘧菌酯能够通过从选自由醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺、腈、脂肪族或芳烃组成的组的溶剂结晶嘧菌酯，并且分离得到的晶体来制备。在当前优选实施方案中，所述溶剂选自由甲醇，乙醇，四氢呋喃，丙酮，乙二醇，乙腈，乙酸乙酯，甲基异丁基酮，二甲苯和甲苯组成的组。在另一个当前优选的实施方案中，所述方法包括制备嘧菌酯在一种或多种上述溶剂中的溶液，优选通过加热直至溶解完全，逐步冷却该溶液直至晶体出现(例如移去热源使溶液逐渐冷却)，然后分离晶体。在一个实施方案中，形式B嘧菌酯能够通过从溶剂混合物中结晶嘧菌酯然后分离得到的晶体来制备，所述溶剂混合物包含水和选自醇类和酰胺的有机溶剂。在当前优选实施方案中，有机溶剂选自1-丙醇和N，N-二甲基乙酰胺。在另一个当前优选的实施方案中，所述方法包括制备所述化合物在一种或多种上述有机溶剂中的溶液，加热或不加热，直至溶解完全，加水(优选预先冷却的)以形成所述化合物的晶体，并分离晶体。在另一实施方案中，形式A和形式B嘧菌酯的混合物能够通过从包含醇类(例如异丙醇，1-丙醇和丁醇)和选自脂肪族烃和芳烃的抗-溶剂(例如庚烷)的溶剂混合物中结晶嘧菌酯并分离得到晶体来制备。在当前优选实施方案中，所述方法包括制备嘧菌酯在醇中的溶液，优选通过加热至完全溶解，加入抗-溶剂以形成所述化合物的晶体，并分离所述晶体。在另一个实施方案中，形式A和形式B嘧菌酯的混合物能够通过下述方法制备a)制备(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3_甲氧基丙烯酸酯的醇(例如异丙醇)溶液，b)迅速冷却所述溶液以形成所述化合物的晶体(例如通过将溶液置于冷水或冰浴中)；和分离晶体。在一个实施方案中，无定形嘧菌酯是通过加热嘧菌酯至高于其熔点的温度(优选至约120°C或更高)，并尽快冷却(例如置于冰-丙酮浴中激冷)来制备。在另一方面，本专利技术提供包含新型晶态多晶型或无定形嘧菌酯的抗真菌组合物，其用于控制和防治生长在农业和园艺作物以及高地上的真菌。在一个实施方案中，组合物·包含晶态多晶型形式A嘧菌酯；和可接受的助剂。在另一实施方案中，组合物包含嘧本文档来自技高网...
【技术保护点】
(E)?2?{2?[6?(2?氰基苯氧基)嘧啶?4?基氧基]?苯基}?3?甲氧基?丙烯酸酯的晶态多晶型形式B。
【技术特征摘要】
2007.02.01 IL 1811251.(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的晶态多晶型形式B。2.根据权利要求1的晶态多晶型，其中所述多晶型显示出如下X射线粉末衍射图其在约 7. 5、11. 75、13. 20 和 19. 65 度的 2 Θ (+/-0.20。Θ )有特征峰。3.根据权利要求2的晶态多晶型，其中所述多晶型进一步显示在约14.15,17.1和23.6度的2 Θ (+/-0. 20。Θ )处有特征峰。4.根据权利要求1的晶态多晶型，其中所述多晶型的X射线粉末衍射图基本如图5所 ο5.根据权利要求1的晶态多晶型，其中所述多晶型的红外(IR)光谱在约1389、1335和1245cm-1处具有特征峰。6.根据权利要求1的晶态多晶型，其中所述多晶型的红外(IR)光谱基本如图6所示。7.根据权利要求1的晶态多晶型，其中所述多晶型在约101-105°C的范围显示出占优势的吸热，通过以扫描速率10°c每分钟由差示扫描量热计(DSC)测量。8.根据权利要求1的晶态多晶型，其中所述多晶型的差示扫描量热计(DSC)热谱图基本如图7所示。9.根据权利要求1的晶态多晶型，其中所述多晶型的拉曼光谱在约3098、1335和2237cm-1处具有特征峰。10.根据权利要求1的晶态多晶型，其中所述多晶型的拉曼光谱基本如图8所示。11.权利要求1的晶态多晶型形式B和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3_甲氧基-丙烯酸酯的晶态多晶型形式A的混合物，其中所述形式A显示出如下X射线粉末衍射图其在约6. 25、13. 8、17. 65、19. 05,26. 4和28. 5度的2 Θ (+/-0. 20。Θ )处有特征峰。12.根据权利要求11的混合物，其差示扫描量热(DSC)热谱图基本如图9所示。13.无定形的(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)喃唳-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙稀Ife酷。14.根据权利要求13的无定形化合物，其X射线粉末衍射图基本如图10所示。15.制备3(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)喃唳-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的晶态多晶型形式B的方法，所述方法包括将所述化合物从包含水和有机溶剂的溶剂混合物中结晶的步骤，所述有机溶剂选自由醇和酰胺组成的组。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述有机溶剂选自1-丙醇和N，N-二甲基乙酰胺。17.根据权利要求15所述的方法，包括步骤 a)制备(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶_4_基氧基...
【专利技术属性】
技术研发人员：S扎米尔，I法克托罗维特克，
申请(专利权)人：马克特辛姆化学工厂有限公司，
类型：发明
国别省市：
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