对PI3K P110δ 具有选择性的嘌呤化合物及其使用方法技术

本发明专利技术提供了具有通式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中R1、R2、R3、R4和n如本文所定义，包含所述化合物的组合物，以及使用所述化合物治疗由PI3激酶的p110δ同工型介导的选自免疫疾病、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经性障碍的疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对PI3K Ρ110δ具有选择性的嘌呤化合物及其使用方法 本专利技术一般地涉及用于治疗由脂质激酶介导的病症诸如炎症、免疫疾病和癌症的化合物，并且更具体地涉及抑制ΡΙ3激酶活性的化合物。本专利技术还涉及应用所述化合物对哺乳动物细胞或相关病理学情况进行体外、原位和体内诊断或治疗的方法。磷脂酰肌醇(PI)是细胞膜中存在的磷脂，其在细胞内信号转导中起着重要作用。 经由3’ -磷酸化磷酸肌醇类的细胞信号传导牵涉多种细胞过程，例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫(Rameh等人(1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350)中。负责生成这些磷酸化信号转导产物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(也称为ΡΙ3-激酶或ΡΙ3Κ)，最初被鉴定为具有与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，所述酶在肌醇环的3’ -羟基处对磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物进行磷酸化(Panayotou等人(1992)Trends Cell Biol2:358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在磷酸肌醇的肌醇环的3-羟基处对脂质进行磷酸化的脂质激酶(Whitman 等人(1988) Nature, 332:664)。http://www.piramed.com/science_ figl.html由PI3-激酶生成的3’ -磷酸化磷脂(PIP3)充当第二信使，所述第二信使募集具有脂质结合结构域(包括plekstrin homology (PH)域)的激酶,诸如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1 (PDKl)。Akt与膜PIP3的结合引起Akt向质膜的易位，使得Akt与TOKl接触， 这致使激活Akt。肿瘤抑制基因磷酸酶(PTEN)使PIP3去磷酸化，因此充当Akt活化的负调节物。PI3-激酶Akt和TOKl对许多细胞过程(包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡和运动性)的调节很重要，并且是诸如癌症、糖尿病和免疫炎症等疾病的分子机理的重要成分(Vivanco 等人(2002)Nature Rev. Cancer2:489 ;Phillips 等人(1998)Cancer83:41)。PI3激酶是异源二聚体，其由p85和pi 10亚基组成(Otsu等人(1991) Cell65:91-104 ；Hiles 等人(1992)Cell70:419-29)。已经鉴定出四种不同的 I 类 PI3K，称为 PI3Ka (alpha)、β (beta)、δ (delta)和 y (gamma),每种由不同的 IlOkDa 催化亚基 和调节亚基组成。更具体来讲，三种催化亚基，即ρΙΙΟα、ρ110β和PllO δ，每种与相同的调节亚基ρ85相互作用；而？110^与不同的调节亚基plOl相互作用。这些ΡΙ3Κ中的每种在人类细胞和组织中的表达模式也是不同的。pllO δ同工型牵涉到与免疫炎性疾病相关的生物功能，包括来自B-细胞受体、 T细胞受体的信号传导，肥大细胞和单核细胞/巨噬细胞的FcR信号传导以及破骨细胞功能 /RANKL 信号传导(Deane J 和 Fruman D A (2004) Annu. Rev.1mmunol. 2004. 22:563 - 98 ； Janas 等人·(2008) The Journal of Immunology, 180:739 - 746;Marone R 等人·(2007) Biochim. Biophys. Acta, 1784:159-185) PI3K δ 基因的缺失或选择性地引入 PI3K δ 的催化失活突变体引起了 B细胞增殖和信号传导的几乎完全消失，以及通过T细胞的信号传导的减损。本专利技术一般地涉及具有ΡΙ3激酶抑制活性、且相对于与ρΙΙΟα同工型的结合而言选择性地结合PllO δ同工型的式I化合物。相对于与ρΙΙΟα同工型的结合而言，式I化合物以至少10倍选择性地与pllO δ同工型结合。式I化合物具有结构本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.14 US 61/364,3241.选自式I的化合物2.权利要求1的化合物，其中R1选自3.权利要求1的化合物，其中R2是任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C12 烷基F、Cl、Br、1、-CH3>-CH2OH, -CN、_CF3、_C02H、-COCH3, -CO2CH3' -CONH2、-CONHCH3' -CON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS (0) 2CH3、-OH、-OCH3、-S (0) 2N (CH3) 2、-SCH3、-CH2OCH3和-S (O)2CH3。4.权利要求3的化合物，其中R2是CH3。5.权利要求1的化合物，其中R3是6.权利要求5 的化合物，其中 R8 选自 H、F、Cl、Br、1、-CH3> _CH2CH3、-CH2CH2CH3^ -CH(CH3) 2、-C (CH3) 3、-CH20CH3、-CHF2、-CH2CN、-CN、-CF3、-CH20H、-CH20CH3、-CH2CH20H、-CH2C (CH3) 2oh、-ch(CH3) OH、-CH (CH2CH3) OH、-CH2CH (OH) CH3, -CH2CH (OCH3) CH3, -C (CH3) 20H、-C (CH3) 20CH3、-CH (CH3) F、-C (CH3) F2、-CH (CH2CH3) F、-C (CH2CH3) 2F、-CO2H, -CONH2, -CON (CH2CH3) 2、-COCH3, -CON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N (CH3) 2、-NHCH2CH3、-NHCH (CH3) 2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH20CH3, -NHCOCH3,-NHC0CH2CH3、-NHC0CH20H、-NHS (0) 2CH3、-N (CH3) S (0) 2CH3、-OH、-OCH3, -OCH2CH3' -OCH (CH3) 2、-SH、-NHC (=0) NHCH3' -NHC (=0) NHCH2CH3' -S (0) CH3, -S (0) CH2CH3' -S (0) 2CH3、-S (0) 2NH2、-S (0) 2NHCH3, -S (0) 2N(CH3)2, -CH2S (0) 2CH3,和选自以下的基团7.权利要求1的化合物，其选自 .4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉； 1-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-基)乙酮； 4-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)氮杂环丁 -3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉； 4-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁 -3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉；1-(3-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁 -1-基)-2-甲基丙-2-醇； 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(1, 1_ 二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉；1-(3-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁 -1-基)-2-甲基丙-1-酮； 1-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮； 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(氧杂环丁 -3-基)哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉； 环丙基(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-基)甲酮； 4- (2- (2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(氧杂环丁 -3-基)氮杂环丁 -3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉； 1-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮； 1-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-基)_2，2-二甲基丙-1-酮； 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(1, 1_ 二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)氮杂环丁 -3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉； 1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁 -1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮； 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁 -3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉； (R)-1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁 -1-基)-2-甲氧基丙-1-酮； 4-(8-(1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉； 环丙基(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)甲酮；(S)-1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁 -1-基)-2-甲氧基丙-1-酮；2-氨基-1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁 -1-基)-2-甲基丙-1-酮； 1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁 -1-基)-2-甲基丙-1-酮； 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(1-氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)氮杂环丁 -3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉； 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉； 4-(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-9-甲基-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶_4_基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉；1-(3- (2- (5-氟-1H-吲哚-4-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁 -1-基)-2-甲基丙-1-酮； 4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉；1-(3- (2- (2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁 -1-基)-2-甲基丙-1-酮； (S)-1-(3- (2- (2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李军，B·萨菲纳，D·P·萨瑟琳，Z·斯威尼，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：
国别省市：