携带肽的纳米颗粒制造技术

纳米颗粒，其包含：（i）包括金属的核；（ii）包括共价连接至所述核的多个配体的冠，其中所述配体中的至少一种包括碳水化合物部分；和（iii）与所述冠结合的至少一种肽。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及特别用于在医学中使用的携带肽的纳米颗粒，并且包括用于治疗病症例如血糖调节的方法。
技术介绍
本专利技术涉及包括用于治疗哺乳动物且特别是人的组合物和产品，以及制备且施用此类组合物和产品的方法。生物活性试剂例如肽通常具有弱稳定性，特别是热稳定性，这可能限制在制备、加工、贮存和/或递送过程中可以对所述试剂实施的条件。例如，胰岛素广泛用于例如I型和2型糖尿病的控制和治疗中。用于人使用的胰岛素的医学制剂一般用一种或多种防腐剂和 /或稳定剂配制。此外，有限的胃肠道稳定性一般呈现对于生物活性肽例如胰岛素的有效经口施用的障碍。仍存在对于能够携带和/或稳定化生物活性肽包括胰岛素的组合物和用于将此类活性肽递送给受试者的方法的未满足的需要。专利技术概述本专利技术通过提供用于稳定化和递送活性试剂例如肽的合适活性剂携带组分，即与活性剂连接、结合、缔合或以其他方式偶联的组分来解决上述困难。本专利技术提供了纳米颗粒，其如本文所述包含金属核、配体的冠(corona)和与一个或多个配体结合的活性剂。以这种方式，本专利技术的纳米颗粒提供了用于生物活性肽例如胰岛素的载体或递送组分，所述肽从而可以得到稳定化。在本专利技术的一个方面，提供了包含下述的纳米颗粒(i)包括金属的核；和(ii)包括共价连接至核的多个配体的冠，其中所述配体中的至少一种包括碳水化合物部分；和(iii)其中至少一种肽与冠非共价结合。在一些情况下，肽可以与冠可逆和/或非共价结合。肽可以这样与冠结合，从而使得在使纳米颗粒与生理溶液例如盐水溶液接触后，至少部分或更多的结合肽从纳米颗粒中释放。例如通过允许肽与其受体相互作用，释放可以促进活性肽的生物学效应。一般地，肽将是生物活性肽，即能够刺激哺乳动物受试者中的生理学应答。在依照本专利技术的一些情况下，肽可以选自胰岛素、GLP-1、IGFU IGF2、松弛素、INSL5、INSL6、INSL7、胰腺多肽(PP)、肽酪氨酸酪氨酸(PTT)、神经肽Y、催产素、加压素、GnRH、TRH、CRH、GHRH/ 生长抑素、FSH、LH、TSH、CGA、催乳素、C1IP、ACTH、MSH、内啡肽、促脂解素、GH、降钙素、PTH、抑制素、松弛素、hCG、HPL、胰高血糖素、胰岛素、生长抑素、褪黑激素、胸腺素、thmulin、胃泌素、胃生长素(ghrelin)、促胸腺生成素、CCK> GIP分泌素、桑黄素(motin)VIP、肠高血糖素、IGF-U IGF-2、瘦蛋白、脂连蛋白、抵抗素骨钙素、肾素、EPO^K三醇、ANP、BNP、趋化因子、细胞因子、脂肪因子及其所有生物学活性类似物。因此，在特定情况下，肽可以能够刺激哺乳动物受试者中血糖水平的减少。例如，肽可以包含单体和/或二聚体人胰岛素或由单体和/或二聚体人胰岛素组成。此外，肽可以包含GLP-1或其类似物或由GLP-1或其类似物组成。此外，至少一种肽可以包含上文指定的两种或更多种肽的组合，例如膜岛素和GLP-1、或膜岛素和GLP-1类似物。在依照本专利技术的一些情况下，所述碳水化合物部分可以包含单糖和/或二糖。碳水化合物部分可以如本文进一步定义的，包括碳水化合物模拟物。碳水化合物部分可以经由选自下述的接头共价连接至核含硫接头、含氨基接头、含磷酸酯接头和含氧接头。在一些情况下，接头包含至少两个碳的烷基链。依照本专利技术，包含碳水化合物部分的所述至少一种配体在一些情况下可以选自2' _疏乙基_ ct _D_卩比喃半乳糖昔、2' _疏乙基-β-D-卩比喃匍萄糖昔、2' _疏乙基-2-乙酰胺-2-脱氧-β -D-吡喃葡萄糖苷、5'-巯戊基-2-脱氧-2-咪唑乙酰胺-α，β -D-吡喃葡萄糖苷和2’ -巯乙基-a -D-吡喃葡萄糖苷，其中包含碳水化合物部分的所述至少一种配体经由其硫原子共价连接至核。本文特别考虑共价连接至核的所述多个配体可以包含至少第一配体和第二配体，其中所述第一个和第二配体是不同的。例如，第一个和第二配体可以如下(a)所述第一配体包含2，-巯乙基- a -D-吡喃半乳糖苷，并且所述第二配体包含1_氨基-17-疏基-3，6, 9, 12, 15,-五氧杂-十七烧醇；(b)所述第一配体包含2 '-巯乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷或2'-巯乙基-a -D-吡喃葡萄糖苷，并且所述第二配体包含5 '-巯戊基-2-脱氧-2-咪唑乙酰胺-α，β -D-吡喃葡萄糖苷；(C)所述第一配体包含2 '-巯乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷或2'-巯乙基-a -D-吡喃葡萄糖苷，并且所述第二配体包含1-氨基-17-巯基-3，6，9，12，15，-五氧杂-十七烷醇；或(d)所述第一配体包含2'-巯乙基-2-乙酰胺-2-脱氧-β -D-吡喃葡萄糖苷，并且所述第二配体包含1-氨基-17-巯基-3，6，9，12，15，-五氧杂-十七烷醇，并且其中所述第一个和第二配体经由其各自的硫原子共价连接至核。在一些情况下，第一配体可以包含碳水化合物部分，并且所述第二配体是非碳水化合物配体。配体中的一个或多个可以包含氨基。特别地，第二配体可以包含经由其硫原子共价连接至核的1-氨基-17-巯基-3，6，9，12，15，-五氧杂-十七烷醇。如本文进一步描述的，当不同配体存在于纳米颗粒上时，它们可以以例如特定限定的比例或比例范围存在。例如，第一配体和所述第二配体可以以范围为1:40-40:1、1:10-10:1或甚至1:2-2:1的比例存在于纳米颗粒上。已发现依照本专利技术的纳米颗粒可以提供以许多种形成冠的配体。例如，在一些情况下，冠包含至少5个配体/核,例如约10 -约1000个配体/核或44-106个配体/核。结合的肽分子数目/核并无特别限制。对于特定应用，可能希望采用少至1、2、3或4种肽/核，而在其他情况下，本专利技术的纳米颗粒可以包含至少5种或更多种结合的肽分子/核。依照本专利技术，纳米颗粒核在一些情况下可以包含选自下述的金属Au、Ag、Cu、Pt、Pd、Fe、Co、Cd、Gd、Zn或其任何组合。特定金属组合和特定核组成在本文中进一步描述。依照本专利技术的纳米颗粒核在一些情况下可以具有在约O. 5nm-约50nm,例如约Inm-约IOnm或约1. 5nm-约2nm的范围中的直径。依照本专利技术，所述至少一种肽可以包含至少两个、三个、四个、五个或更多个不同种类的肽。特别地，纳米颗粒可以包含与相同纳米颗粒的冠结合的胰岛素和GLP-1。与单个种类的肽的结合相比较，与纳米颗粒结合的超过一个种类的肽的存在在特定情况(例如特定临床情况)中可以是优选的。特别地，肽的组合可以这样在纳米颗粒上携带，从而使得肽执行互相有利或互补的功能和/或协作例如以协同方式作用。超过一个种类的存在可以用于治疗一种或多种病状和用于一种或多种治疗适应症的目的。依照本专利技术，本专利技术的纳米颗粒可以包含具有二价状态的组分，例如具有二价状态的金属或化合物，或其氧化物或盐。例如，具有以二价状态存在的能力的金属或金属络合物是特别有用的。此类组分可以在加入时处于二价状态，或可以在加入后转化成二价状态。二价组分的氧化物和盐也是有用的且可以直接加入或在加入后原位形成。在二价组分的有用的盐中包括卤盐，例如氯化物、碘化物、溴化物和氟化物。此类二价组分可以包括例如锌、镁、铜、镍、钴、镉或钙，及其氧化物和盐。组分希望地以足以产生稳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·拉德玛彻，P·威廉姆斯，C·巴彻曼，A·G·巴黎安多斯，E·D·T·多明盖斯，J·D·C·梅诺优，
申请(专利权)人：MIDA科技有限公司，
类型：
国别省市：