用于递送活性成分的膜组合物制造技术

本发明专利技术涉及显示非自聚集的均匀异质性的膜产品及其制备方法。优选地，这些膜产品在水中解体，并且可利用受控的干燥工艺或者保持所要求的膜均匀性的其它工艺而形成这些膜产品。优选地，该膜剂含有至少一种活性剂，该膜剂可以对使用者以局部、经粘膜、阴道、眼部、耳部、鼻部、经皮或口服方式给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及快速溶解的自支撑膜以及它们的制备方法。这些膜含有一种或多种活性剂，这些活性剂在整个膜中均匀且一致等地分布因而最终的膜具有活性剂含量的均匀性。
技术介绍
膜剂可用作承载活性成分(例如药物、医药品等)的递送系统。然而，历史上膜剂以及由膜剂制造药物递送系统的工艺具有一些不利的特性，因而导致它们不能实际使用。授予Fuchs等人的期满美国专利第4，136，145号中公开了含有药物活性成分的膜剂。这些膜可以形成薄片，干燥后切割成单剂量。Fuchs的公开内容揭示了均匀膜的制造方法，该膜包含水溶性聚合物、表面活性剂、矫味剂、甜味剂、增塑剂和药物的混合物。其中公开了这些所揭示的柔性膜可用于口服、局部或外用。由Fuchs公开的具体用途的例子包括将这些膜剂应用于身体(包括口、直肠、阴道、鼻和耳部)的粘膜区。然而，对根据Fuchs公开的方法所制造的膜的检验表明这种膜具有颗粒聚集或凝聚(即，自我聚集)的缺点，使得这些膜固有地不均匀。此结果可归因于Fuchs的工艺参数，尽管未被公开但这些工艺参数有可能包括采用相对较长的干燥时间(因此在干燥期间当溶液变得更加饱和时促进导致晶体成长的分子间和颗粒间吸引力)、以及形成这种聚集的外因性宏观现象(例如对流力、空气流等)。凝聚物的形成使得各膜成分以及存在的任何活性成分随机分布。当涉及到大剂量时，膜尺寸的较小变化将会导致每个膜中活性成分的量有较大差异。如果这种膜包含低剂量的活性成分，那么有可能膜的各部分会基本上无任何活性成分。因为通常把膜剂的薄片切割成单位剂量，所以某些单位剂量会缺乏或者含有不充分量的用于推荐治疗的活性成分。未实现切割膜中活性成分量的高度准确性对于患者来说会是有害的。由于这个原因， 利用例如Fuchs的工艺所形成的剂型可能将不符合政府或管理机构例如美国联邦药品管理局(“FDA”)的与剂型中活性成分均匀性相关的严格标准。目前，正如由各种世界管理机构所一般要求的，制剂中存在的活性成分量的变化率不得大于1 0-15%。当应用于基于膜剂的剂量单位时，这实际上导致膜中存在不均匀性。在授予Schmidt的美国专利第4，849，246号中对导致膜不均匀性的自聚集问题进行了论述。Schmidt特别指出由Fuchs所公开方法并未提供均匀膜并且认为不均匀膜的形成必定妨碍准确给药，如上所述在药学领域准确给药是尤其重要的。Schmidt放弃了单层膜可提供准确剂量的想法(例如由Fuchs所描述)转而试图通过形成多层膜来解决此问题。此外，Schmidt的工艺是多步骤工艺，该工艺增加成本和复杂性并且对于工业应用并不实用。其它美国专利直接论述了常规膜形成技术中所固有的颗粒自聚集和不均匀性的问题。在一个克服不均勻性的尝试中，在授予Horstmann等人的美国专利5，629，003和授予Zerbe等人的美国专利5，948，430中，分别加入其它成分(即凝胶形成剂和多元醇)以增加干燥前膜的粘度从而试图降低膜中各成分的聚集。这些方法具有需要添加其它成分的缺点，该缺点导致额外的成本和制造步骤。此外，这两种方法均采用常规的耗时的干燥方法，例如使用干燥炉、烘道、真空干燥器、或者其它这种干燥设备的高温空气浴。尽管使用了粘度调节剂，但长干燥时间会促进活性成分和其它成分的聚集。这种工艺也具有使活性成分(即药物、或维生素、或其它成分)长时间接触水分和高温的危险性，从而会使活性成分无效甚至变得有害。除了与在长时间接触水分期间活性成分降解有关的担心之外，常规的干燥方法本身不能提供均匀的膜。在常规工艺期间的热暴露长度(经常被称为“热历史”)以及施加这种热的方式，对所得膜产品的形成和形态有直接影响。如果期望获得适于加入药物活性成分的相对较厚的膜，通过常规干燥方法尤其难以实现均匀性。较厚的均匀膜更加难以获得， 因为在干燥期间膜表面和膜内部并不同时经历相同的外部条件。因此，对基于这种常规工艺所制造的相对较厚膜的观察显示了由对流和分子间作用力引起的非均匀结构并且需要大于10%的湿度以保持柔软性。随时间的推移游离水分的量经常会与药物产生相互作用， 从而导致药效问题因此导致最终产品中的不一致性。常规干燥方法一般包括采用使用干燥炉、烘道等的强制热空气。获得均匀膜的困难与膜形成组合物的流变性能和水蒸发过程直接相关。当聚合物水溶液的表面与高温空气流接触时(例如膜形成组合物经过热烘箱)，表面水立即蒸发而在表面上形成聚合物膜或外皮。该聚合物膜或外皮封住·了表面下水性膜形成组合物的剩余部分，从而形成为获得干燥膜而蒸发水时剩余的水必须经过的阻挡层。当膜外部的温度继续升高时，膜表面下的水蒸汽压力逐步加大，从而拉伸膜的表面并最终使膜表面裂开以允许水蒸汽逸出。一旦水蒸汽逸出则聚合物膜表面发生重组，并且重复此步骤直到使膜完全干燥。观察到由于膜表面的反复破坏和重组因而导致“波纹效应”，该效应导致不均匀因此导致不均匀膜。经常，基于聚合物，表面将紧密地密封使得剩余的水难以除去，从而导致非常长的干燥时间、更高的温度和更高的能量消耗。其它因素(例如混合技术)也在适合于工业化和管理部门批准的药物膜剂制造中起作用。在膜制造步骤期间的混合步骤期间或者之后空气会被束缚在组合物中，因而会在干燥阶段蒸发水分时在膜产品中留下空隙。该膜常会在空隙周围发生崩塌因而形成不均匀的膜表面，由此造成最终膜产品的不均匀性。即使由气泡所导致的膜中空隙不崩塌，但均匀性仍然会受到影响。此状况也会导致不均匀膜，因为不均匀分布的空间占据会被膜组合物所占据的区域。上述专利均未对由导入膜中的空气所引起问题进行论述或者提出解决方特别有用的是将采用小尺寸形式的活性剂加入到膜中。这种小尺寸形式可包括采用纳米颗粒、微粒、胶束、分子配合物的形态或者其它微小形态的活性剂颗粒。本文所用的术语“微粒”是指纳米颗粒的复合物，将这些纳米颗粒连接到一起而形成微粒尺寸的物料。 小尺寸形式的活性剂具有大表面积，从而使得活性剂更容易被吸收入使用者体内。然而，这种小尺寸形式的活性剂会具有不合需要地凝聚成较大物料的倾向，由此造成难以实现活性剂在整个膜中的均匀分布。因此，对于使用最小数量材料或成分并且提供在整个膜区域中基本上为非自聚集的均匀异质性的、用于膜产品的方法和组合物存在着需求。优选地，这种膜产品将会适合于经过多种给药途径(包括口服、经粘膜、局部、和其它给药路径)递送试剂，由此为用户提供在旅行期间使用的便利性。优选地，通过选择提供期望粘度的聚合物或聚合物的组合，而制造这种膜。另外， 优选地通过膜形成工艺例如逆转辊涂布、或者浇注、以及用以维持非自聚集成分的均匀分布的受控的(优选快速的)干燥工艺，而制造这些膜。优选地，该制造是在不必添加凝胶形成剂或多元醇等的情况下进行，添加凝胶形成剂或多元醇似乎是在前述专利(例如前述 Horstmann和Zerbe的专利)的产品和工艺中所要求的。优选地，这些膜也将涉及显著减少或排除膜中空气由此提高最终膜产品均匀性的组合物和制造方法。最优选地，这些膜包含小尺寸形式的活性剂(包括活性剂的纳米颗粒或微粒)，同时避免与这种小尺寸活性成分形式的凝聚有关的问题。
技术实现思路
本专利技术提供一种膜及形成该膜的方法。可以将该膜划分成具有大致相同量的各组成成分的相同尺寸的单元。此优点是特别有用的，因为它允许最初形成大本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·L·迈尔斯，R·C·弗伊兹，
申请(专利权)人：莫诺索尔克斯有限公司，
类型：
国别省市：