用于治疗心脏病的AMP衍生物制造技术

描述了AMP的膦酸酯和次膦酸酯N-亚甲基卡巴衍生物(Phosphonate?and?phosphinate?N-methanocarba?derivatives)，包括其前药类似物。MRS2339是含有替换核糖的(N)-亚甲基卡巴(双环[3.1.0]己烷)环系统的2-氯代-AMP衍生物，其活化P2X受体(配体门控离子通道)。基于由C-P键稳定性导致的体内半衰期增加的预期，使用Michaelis-Arbuzov和Wittig反应合成了MRS2339的膦酸酯类似物。当经由微渗透泵(Alzet)施用于集钙蛋白(calsequestrin)过表达小鼠(心力衰竭的遗传模型)时，与输注载剂的小鼠相比，一些类似物显著增加体内完整心脏收缩功能(通过得自超声心动图的缩短分数(FS)来评估)。扩大了用于治疗心力衰竭的碳环核苷酸类似物的范围。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗心脏病的AMP衍生物关于联邦资助研究和开发的声明本专利技术在国立卫生研究院授予的资助号R01-HL48225的政府支持下完成。政府享有本专利技术的一些权利。
技术介绍
胞外核苷酸在细胞信号转导中的作用由两类细胞表面嘌呤能受体介导P2X受体是由胞外ATP活化的配体门控离子通道，P2Y受体是由腺嘌呤和尿嘧啶两种核苷酸活化的G 蛋白偶联受:体。例如，心脏中表达多种P2受:体。心脏P2X受体是用于治疗心力衰竭的潜在重要新治疗靶点。如使用心肌病的集钙蛋白(calsequestrin) (CSQ)模型所证明的，心肌细胞上的P2X受体介导心脏保护作用，并且由ATP或其强效类似物2-MeSATP I活化。在小鼠、大鼠和豚鼠的心室肌细胞中，胞外ATP 可以引起离子电流。P2X4受体是天然心脏P2X受体的重要亚基，其介导由胞外ATP诱导的离子电流。该P2X电流在CSQ心脏的心室肌细胞中上调。此外，P2X4受体的心肌细胞特异性过表达可以模拟长期输注P2X激动剂类似物后的有益作用。该分析表明，心脏P2X受体的调节在心脏肥大或心力衰竭中有保护作用。(I ’ S, 2’ R, 3’ S, 4’ R, 5’ S本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：布鲁斯·梁，肯尼斯·A·雅各布森，巴尔钱德拉·V·乔希，塔蒂孔达·桑托什·库马尔，
申请(专利权)人：康涅狄格大学，美国政府卫生与公众服务部，
类型：
国别省市：