一种化学合成天麻素的方法技术

本发明专利技术公开了一种天麻素的化学合成方法，其步骤为：分子筛存在下，由路易斯酸催化五乙酰-b-D-葡萄糖和对甲酚在有机溶剂中进行糖苷化反应生成4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷，然后4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷与N-卤代丁二酰亚胺在引发剂的作用下得到4-卤甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷，随后4-卤甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷与冰醋酸和叔胺的混合溶液反应得到4-乙酰氧基甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷，最后4-乙酰氧基甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷在碱性条件下脱去乙酰基保护基得到天麻素。本发明专利技术方法与传统方法相比，原料易得，反应时间短，各步反应产物均可通过重结晶制备，制备工艺简单，更适合于工业化生产天麻素。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化工领域，具体涉及化学合成天麻素的方法。
技术介绍
天麻素即4-轻甲基苯基-β-D-卩比喃葡萄糖苷为兰科植物天麻(Gastrodia elataBlume)的主要活性成分，具有镇静、抗惊厥、抗炎及增强机体免疫等作用，临床上广泛用于眩晕、头疼(神经衰弱及神经衰弱综合症、血管性头疼、紧张性头疼、脑外伤综合症、偏头疼等)及癫痫的辅助治疗。目前，临床应用的天麻素原料药主要来源于植物提取和化学合成。由于天麻素在天麻中含量极低(约O. 1%)，因此采用植物提取法获取天麻素存在着提取成本高、工作量大、高纯度样品难于制备及不利于资源保护等问题，发展一种可规模化制备天麻素的合成方法已势在必行。迄今为止，文献报道的合成天麻素的方法可分为生物合成及化学合成两大类。目前，生物合成天麻素的文献报道较少，主要集中在细胞培养及微生物转化等方面[蔡洁，家宜，华亚男，李楠，人参毛状根生物合成天麻素转化体系的建立，植物资源与环境学报，2005, 14 (2)，29-31 ;龚家顺，马纬鹏，普俊学，徐树冠，郑双庆，肖春杰，百花曼陀罗悬浮培养细胞转化对羟基苯甲醛生成天麻素，药学学报，2006, 41 (10)，963-966 ;朱宏莉，宋纪蓉，黄建新，张嘉，马震宇，杨明琰，微生物转化法合成天麻素，药学学报，2006，41 (11)，1074-1077]，但目前所有生物合成天麻素的方法均处于实验室探索阶段，实现大规模工业化生产尚需时日。天麻素的化学合成源于20世纪80年代，至今仍是工业生产天麻素的重要方法。1980周俊等人首次完成天麻素的化学合成[周俊，杨雁宾，杨崇仁，天麻素的化学研究II，化学学报，1980，32 (2)，162-166]，本合成路线大量使用毒性较大的红磷、溴素，存在严重的三废处理问题，不利于生产安全和环境安全，而且总收率较低(24%)，生产成本较高，但此合成路线至今仍被我国合成天麻素原料药主要生产企业所采用。1984年庞其捷等人报道了天麻素合成工艺的改进方法[庞其捷，钟裕国，天麻素合成方法的改进，医药工业，1984，(3)，3-4]，该合成方法仍然使用红磷和溴素，只是将硼氢化钾还原一步改为Raney镍催化加氢，虽然这种合成方法的改进使总收率有所提高(31%)，但实际应用意义不大，而且还面临引入重金属的问题。2004年，戴晓畅等报道了天麻素及其类似酚性糖甙的化学合成工艺[戴晓畅，彭嘯，吴松福，杨万松，毛宇，天麻素及其类似酚性糖甙的化学合成工艺，云南民族大学学报(自然科学版)，2004，3 (2)，83-85]，该工艺只是用三溴化磷代替以上两合成方法中使用的红磷和溴素，此外没有实质性改变，同样面临环境污染、收率低及成本高的问题。上述三种化学合成天麻素的方法都需要以四乙酰溴代葡萄糖为糖基供体，对羟基苯甲醛为糖基受体，在碱性和相转移催化条件下进行糖苷化反应制备天麻素的前体，后经还原和脱去乙酰基保护基制得天麻素。如前所述，四乙酰溴代葡萄糖的制备需要用到红磷和溴素或者三溴化磷，从而对生产者和环境造成严重危害和污染；而且四乙酰溴代葡萄糖本身不稳定，不便于生产储存和使用，因而随后的碱性和相转移催化条件下进行的糖苷化反应收率低(35-46. 5%)，并且需要将所生成的糖苷化产物4-甲酰基苯基-2，3，4，6-0-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷中的甲酰基还原为羟甲基，在还原过程需要用到硼氢化钾或者是Raney镍催化加氢，硼氢化钾价格高因而生产成本高，而Raney镍催化加氢还原还面临在产品中引入重金属的问题。
技术实现思路
鉴于现有的化学合成天麻素的三种方法存在的以上各种问题，本专利技术人在前期研究的基础上，发展了一种全新的可大量合成天麻素的新方法，成功地克服了现有天麻素合成技术中存在的不足。本专利技术的目的是提供一种操作简便、成本低、对环境污染轻，适合于工业化生产的化学合成天麻素的方法。本专利技术化学合成天麻素的方法，其步骤如下I)在分子筛存在下，由路易斯酸催化五乙酰-β -D-葡萄糖和对甲酚在有机溶剂中，于10-30 °C下进行糖苷化反应O. 5-5. O小时，生成4-甲基苯基-2，3，4，6-0-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷，对甲酚的摩尔浓度为O. 1-1. 0Μ,对甲酚和五乙酰-β-D-葡萄糖的摩尔比为I. 0-4. 0，分子筛用量为五乙酰-β -D-葡萄糖重量的O. 5-3. O倍，路易斯酸和五乙酰-β -D-葡萄糖的摩尔比为O. 5-3. 0，所说的路易斯酸是三氟化硼乙醚或无水四氯化锡；2)将步骤I)得到的4-甲基苯基-2，3，4，6-0-四乙酰基-β _D_吡喃葡萄糖苷与N-卤代丁二酰亚胺在引发剂的作用下在有机溶剂中，于40-110°C进行自由基取代反应得到4-卤代甲基苯基-2，3，4，6-0-四乙酰基-β -D-吡喃葡萄糖苷；3)将步骤2)得到的4-卤代甲基苯基-2，3，4，6_0_四乙酰基-β -D-吡喃葡萄糖苷与冰醋酸和叔胺的混合溶液，在60-120°C下反应得到4-乙酰氧基甲基苯基_2，3，4，6-0-四乙酰基-β -D-吡喃葡萄糖苷；4)将步骤3)得到的4-乙-酰氧基甲基苯基-2，3，4，6-0-四乙酰基-β -D-吡喃葡萄糖苷加入到NaOCH3的甲醇溶液中，4-乙-酰氧基甲基苯基-2，3,4, 6_0_四乙酰基-β -D-吡喃葡萄糖苷的摩尔浓度为O. 05-0. 5Μ，室温下反应至少5小时，脱去乙酰基得到天麻素。本专利技术步骤I)糖苷化反应中，对甲酚的用量减少，糖苷化反应收率会降低，而对甲酚用量太多则会使反应成本增加，因此对甲酚和五乙酰-β-D-葡萄糖的摩尔比为I.2-2· 5。本专利技术步骤I)糖苷化反应中若不用分子筛，则糖苷化反应产率明显降低。所用的分子筛优选4Α分子筛，优选分子筛的用量为五乙酰-β -D-葡萄糖的I. 0-1. 5倍。本专利技术步骤I)糖苷化反应需要路易斯酸催化，所用的路易斯酸催化剂为三氟化硼乙醚或无水四氯化锡，以三氟化硼乙醚为优选。路易斯酸和五乙酰-D-葡萄糖的摩尔比为O. 5-3. 0，而以I. 0-2. O为优选。路易斯酸用量过少，反应减慢，糖苷化产率降低；路易斯酸用量过大，虽然可使反应加快，但糖苷键异构化副产物增多。本专利技术步骤I)糖苷化反应所用的有机溶剂是二氯甲烷或二氯乙烷，或是二氯甲烷与乙醚或四氢呋喃的混合溶剂，或是二氯乙烷与乙醚或四氢呋喃的混合溶剂。有机溶剂用量为能使五乙酰-β -D-葡萄糖的摩尔浓度达到O. 1-1. O Μ，而以O. 2-0. 5Μ为优先。本专利技术步骤I)糖苷化反应温度对反应产率有较大影响，温度太低时，反应进行很慢，温度太高，虽然反应加快，但糖苷键异构化副产物明显增加。糖苷化反应温度以10_35°C为宜，而以15-30°C为最好。本专利技术步骤I)糖苷化反应时间对反应产率有较大影响，反应时间太短，原料转化不完全，反应时间太长，糖苷键异构化副产物明显增加。反应时间以O. 5-5. O小时为宜，而以1.0-2. 5小时为最好。本专利技术步骤2)中所述的有机溶剂为为环己烷或四氯化碳或苯或氯苯。本专利技术步骤2)中所述的引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈。本专利技术步骤2)中所述的N-卤代丁二酰亚胺为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺和N-碘代丁二酰亚胺，而以N-溴代丁二酰亚胺为最本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学合成天麻素的方法，其步骤如下：1）在分子筛存在下，由路易斯酸催化五乙酰?b?D?葡萄糖和对甲酚在有机溶剂中，于10?30?℃下进行糖苷化反应0.5?5.0小时，生成4?甲基苯基?2,3,4,6?O?四乙酰基?b?D?吡喃葡萄糖苷，五乙酰?b?D?葡萄糖的摩尔浓度为0.1?1.0M,?对甲酚和五乙酰?b?D?葡萄糖的摩尔比为1.0?4.0，分子筛用量为五乙酰?b?D?葡萄糖重量的0.5?3.0倍，路易斯酸和五乙酰?b?D?葡萄糖的摩尔比为0.5?3.0，所说的路易斯酸是三氟化硼乙醚或四氯化锡；?2）将步骤1）得到的4?甲基苯基?2,3,4,6?O?四乙酰基?b?D?吡喃葡萄糖苷与N?卤代丁二酰亚胺在引发剂的作用下在有机溶剂中，于40?110℃下进行自由基取代反应得到4?卤代甲基苯基?2,3,4,6?O?四乙酰基?b?D?吡喃葡萄糖苷；3）将步骤2）得到的4?卤代甲基苯基?2,3,4,6?O?四乙酰基?b?D?吡喃葡萄糖苷与冰醋酸和叔胺的混合溶液，在60?120℃下反应得到4?乙酰氧基甲基苯基?2,3,4,6?O?四乙酰基?b?D?吡喃葡萄糖苷；4）将步骤3）得到的4?乙?酰氧基甲基苯基?2,3,4,6?O?四乙酰基?b?D?吡喃葡萄糖苷加入到NaOCH3的甲醇溶液中，4?乙?酰氧基甲基苯基?2,3,4,6?O?四乙酰基?b?D?吡喃葡萄糖苷的摩尔浓度为0.05?0.5M，室温下反应至少5小时，脱去乙酰基得到天麻素。...

【技术特征摘要】
1.一种化学合成天麻素的方法，其步骤如下 1)在分子筛存在下，由路易斯酸催化五乙酰-b-D-葡萄糖和对甲酚在有机溶剂中，于10-30 °C下进行糖苷化反应0. 5-5. 0小时，生成4-甲基苯基-2，3，4，6-0-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷，五乙酰-b-D-葡萄糖的摩尔浓度为0. 1-1. 0M,对甲酚和五乙酰-b-D-葡萄糖的摩尔比为I. 0-4. 0，分子筛用量为五乙酰-b-D-葡萄糖重量的0. 5-3. 0倍，路易斯酸和五乙酰-b-D-葡萄糖的摩尔比为0. 5-3. 0，所说的路易斯酸是三氟化硼乙醚或四氯化锡； 2)将步骤I)得到的4-甲基苯基-2，3，4，6-0-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷与N-卤代丁二酰亚胺在引发剂的作用下在有机溶剂中，于40-110°C下进行自由基取代反应得到4-卤代甲基苯基-2，3，4，6-0-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷； 3)将步骤2)得到的4-卤代甲基苯基-2，3，4，6-0-四乙酰基_b_D_吡喃葡萄糖苷与冰醋酸和叔胺的混合溶液，在60-120°C下反应得到4-乙酰氧基甲基苯基_2，3，4，6-0-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷； 4)将步骤3)得到的4-乙-酰氧基甲基苯基-2，3，4，6-0-四乙酰基_b_D_吡喃葡萄糖苷加入到NaOCH3的甲醇溶液中，4-乙-酰氧基甲基苯基-2，3，4，6~0~四乙酰基_b_D_吡喃葡萄...

【专利技术属性】
技术研发人员：李玉文，马翠丽，
申请(专利权)人：青岛农业大学，
类型：发明
国别省市：