一种盐酸环苯扎林的精制方法技术

本发明专利技术公开一种盐酸环苯扎林的精制方法，属于医药领域。按每克盐酸环苯扎林粗品对应10～40毫升无水丙酮的量加入盐酸环苯扎林粗品和重结晶溶剂无水丙酮，加热回流基本溶清后，加入盐酸环苯扎林粗品质量5％～15％的活性炭，加热回流30分钟；放冷后再加入盐酸环苯扎林粗品质量1％～10％的硅胶进行吸附，搅拌回流20分钟，趁热过滤，滤液自然冷却至室温过夜；抽滤，40℃真空干燥，得白色盐酸环苯扎林精品，纯度达到99.6％以上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体涉及。
技术介绍
盐酸环苯扎林(cyclobenzaprinehydrochloride),化学名为 5_ (3_ 二甲氛基亚丙基)-二苯并[a，e]环庚三烯盐酸盐，是美国Merck公司研发的肌肉松驰剂。该药在临床上用于缓解肌肉痉挛及其伴随的骨骼肌剧烈疼痛，而不干扰肌肉的正常功能，连续多年列入 T0P200 中。文献(中国医药工业杂志，2008，39 (8) =569-570)报道的盐酸环苯扎林的精制方法为用乙醇作重结晶溶剂，产品为淡黄色结晶，无法得到白色结晶。另有文献(中国专利技术专利，CN 101260046A)报道了，系先用异丙醇重结晶、再用丙酮、乙醚或四氢呋喃洗至类白色。尽管该方法可以得到类白色晶体，但该精制方法只适合按说明书附图I所示反应路线制备得到的盐酸环苯扎林粗品，即以二苯并[a，e]环庚三烯-5-酮为原料，与N，N_ 二甲氨基氯丙烷经格氏反应、盐酸高温脱水、碱化、萃取、干燥、通入氯化氢气体得到的盐酸环苯扎林粗品(见说明书附图I)。由于盐酸环苯扎林粗品可来源于不同的反应路线，按其它反应路线(如说明书附图2)制备得到的盐酸环苯扎林粗品，其中含有的杂质种类、杂质的量同按说明书附图I所示反应路线制备得到的盐酸环苯扎林粗品并不相同，中国专利技术专利CN 101260046A提供的精制方法并不适合按说明书附图2所示反应路线制备得到的盐酸环苯扎林粗品的精制。
技术实现思路
本专利技术旨在提供。在反应瓶中加入盐酸环苯扎林粗品和无水丙酮(每克盐酸环苯扎林粗品对应10 40毫升丙酮)，加热回流基本溶清后,加入盐酸环苯扎林粗品质量5% 15%的活性 炭，加热回流30分钟；放冷后再加入盐酸环苯扎林粗品质量I % 10 %的硅胶进行吸附，搅拌回流20分钟，趁热过滤，滤液自然冷却至室温过夜。抽滤，40°C真空干燥，得白色盐酸环苯扎林精品，纯度达到99. 6%以上。与现有技术相比，本专利技术有益之处在于I.适合按说明书附图2所示反应路线制备得到的盐酸环苯扎林粗品的精制。现有技术中国专利技术专利CN 101260046A提供的精制方法只适合按说明书附图I所示反应路线制备得到的盐酸环苯扎林粗品，并不适合按说明书附图2所示反应路线制备得到的盐酸环苯扎林粗品的精制(参见实施例I 4)。按说明书附图2所示反应路线制备得到的盐酸环苯扎林粗品，其中含有的杂质种类、杂质的量同按说明书附图I制备得到的盐酸环苯扎林粗品并不相同。2.减少了盐酸环苯扎林环氧化物、二聚体副产物的生成。本专利技术用丙酮作重结晶溶剂，丙酮沸点较低(56°C)，避免了中国专利技术专利CN 101260046A中因异丙醇高温、长时间回流(异丙醇沸点82°C )，盐酸环苯扎林七元环中的双键产生环氧化物、二聚体等问题。3.操作简单、易于工业化。现有技术中国专利技术专利CN 101260046A提供的精制方法系先用异丙醇重结晶，待析出晶体后过滤，再用丙酮、乙醚或四氢呋喃将过滤得到的晶体洗至类白色。该方法的问题在于当精制的盐酸环苯扎林量较大时，由于形成盐酸环苯扎林结晶在前，用丙酮、乙醚或四氢呋喃洗去杂质在后，而异丙醇重结晶析出的盐酸环苯扎林晶体会将杂质(溶于热异丙醇，不溶于室温异丙醇)包裹在晶体中间，从而导致按照中国专利技术专利CN 101260046A提供的“用丙酮、乙醚或四氢呋喃将异丙醇重结晶析出的晶体洗至类白色”精制方法无法操作，即现有技术中国专利技术专利CN 101260046A很难工业化。而本专利技术采用在重结晶溶剂丙酮中加入少量的活性炭和硅胶，不存在析出的盐酸环苯扎林结晶包裹杂质的问题，操作易于工业化、也比中国专利技术专利CN 101260046A简化、简单。4.重结晶溶剂除去简单。中国专利技术专利CN 101260046A使用异丙醇作为重结晶溶齐U，因异丙醇的沸点(82°c )、黏度(I. 9mPa · s)都较高(和丙酮相比)，除去重结晶溶剂异丙醇相对麻烦；而本专利技术采用丙酮作为重结晶溶剂，丙酮的沸点(56°C )、黏度(O. 3mPa · s) 都较异丙醇低许多，除去相当简单，溶剂残留量比较容易达到药典规定。附图说明图I是中国专利技术专利CN 101260046A报道的精制方法中盐酸环苯扎林粗品的合成路线。图2是本专利技术报道的精制方法中使用的盐酸环苯扎林粗品的合成路线。具体实施例方式下列实施例有助于了解本专利技术，但并不构成对本专利技术的任何限制。实施例I.IOOOmL三口瓶中，加入盐酸环苯扎林粗品(按说明书附图2所示反应路线制备)20克，无水异丙醇400mL，加热回流30分钟，趁热过滤，滤液自然冷却，析出淡黄色晶体，抽滤，滤饼用丙酮洗至类白色，40°C真空干燥，得类白色盐酸环苯扎林精品16. I克。m.p214 216°C，重结晶收率 80. 5% (HPLC 96. 2% ) 实施例2.IOOOmL三口瓶中，加入盐酸环苯扎林粗品(按说明书附图2所示反应路线制备)20克，无水异丙醇400mL，加热回流30分钟，趁热过滤，滤液自然冷却，析出淡黄色晶体，抽滤，滤饼用乙醚洗至类白色，40°C真空干燥，得类白色盐酸环苯扎林精品15. 5克。m. P214 216°C，重结晶收率 77. 5% (HPLC 95. 7% ) 实施例3.IOOOmL三口瓶中，加入盐酸环苯扎林粗品(按说明书附图2所示反应路线制备)20克，无水异丙醇400mL，加热回流30分钟，趁热过滤，滤液自然冷却，析出淡黄色晶体，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗至类白色，40°C真空干燥，得类白色盐酸环苯扎林精品16. O克。m. P 214 216°C，重结晶收率 80% (HPLC 96. 8% ) 实施例4.IOOOmL三口瓶中，加入盐酸环苯扎林粗品(按说明书附图2所示反应路线制备)20克，无水丙酮500mL，加热回流；基本溶清后(约20分钟)，放冷，加入活性炭2克，再搅拌加热回流30分钟；放冷后再加入硅胶I克，升温，回流搅拌20分钟，趁热过滤，滤液自然冷却过夜。抽滤，40°C真空干燥，得白色盐酸环苯扎林精品17. 8克。m.p 215 216°C，重结晶收率 89% (HPLC 99. 6% ) 盐酸环苯扎林波谱数据如下: NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ :2. 28 2. 41 (m, 1H)，2. 51 2. 59(m，1H)，2· 63(s，6H)，2· 99 3. 09 (m，1H)，3. 14 3. 24 (m，1H)，5. 48 (t，J=7. OHz，1H)，6· 89 (d, J = 12. OHz，1H)，6· 94 (d, J = 12. OHz，1Η)，7· 28 7· 46 (m, 8Η)， 11.12 (br s，lH) ；ESI-MS (m/z) :276 [M+H] + (游离碱)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸环苯扎林的精制方法，其特征在于：按每克盐酸环苯扎林粗品对应10～40毫升无水丙酮的量加入盐酸环苯扎林粗品和重结晶溶剂无水丙酮，加热回流基本溶清后，加入盐酸环苯扎林粗品质量5％～15％的活性炭，加热回流30分钟，然后再加入盐酸环苯扎林粗品质量1％～10％的硅胶进行吸附，搅拌回流20分钟；趁热过滤，滤液冷却至室温；过滤，得盐酸环苯扎林白色结晶。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸环苯扎林的精制方法，其特征在于按每克盐酸环苯扎林粗品对应10 40毫升无水丙酮的量加入盐酸环苯扎林粗品和重结晶溶剂无水丙酮，加热回流基本溶清后，加入盐酸环苯扎林粗品...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈军，姚成，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：