本发明专利技术公开了一种融合蛋白的应用，用于刺激骨髓间充质干细胞向造血干/祖细胞分化的药物；或粒系造血祖细胞增殖的药物，所述融合蛋白的序列如SEQ?ID?NO：2或SEQ?ID?NO：4所示。且所述药物可以用于预防和/或治疗(i)化疗引起的造血功能低下；(ii)放疗引起的造血功能低下；或(iii)白细胞减少症。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及融合蛋白的应用，特别涉及融合蛋白在促进粒系造血祖细胞增殖方面的应用。
技术介绍
血液具有运输物质、维持组织的兴奋性、调节机能、防御作用等功能，是构成人体和维持人类生命活动的基本物质之一，所以一旦血液的组成成分发生异常变化，就会引起严重的后果。引起血液病的因素很多，诸如化学因素、物理因素、生物因素等，都可以成为血液病发病的诱因或直接原因，其中很多是近几十年现代工业的产物，从而使血液病的发病率有逐年增高的趋势。骨髓抑制型贫血是较为常见的一类因化学、物理、生物因素及不明原因所致骨髓造血组织减少，引起造血功能衰竭而发生的贫血。骨髓抑制可引起骨髓微环境、造血干细胞、造血细胞生长因子等的损伤，粒、巨核系细胞系统也会受到抑制，粒细胞缺乏会引起严重感染。目前放、化疗仍然是肿瘤治疗中最常用的手段，但大多数患者治疗后会产生恶心、 呕吐等不良反应，其中最常见而且最为严重的不良反应就是骨髓抑制，不但致使机体造血功能下降，免疫力降低，使得化疗不能按正常剂量进行从而影响治疗的连续性，还可引起白细胞和血小板的减少，患者易并发感染和出血，甚至死亡。尽快促进患者造血功能的恢复成为提闻肿瘤治愈率，降低感染发生率，提闻患者生存质量的关键。目前临床上主要用粒系集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)等集落刺激因子来促进造血功能的恢复。它们直接刺激粒系造血祖细胞的增殖， 缩短白细胞和中性粒细胞的恢复时间，疗效快。但是由于CSF是直接刺激无自我更新能力的造血祖细胞的增殖，导致造血祖细胞的耗竭，不利于长期的造血功能的恢复，甚至导致骨髓储备不足；另外，一些肿瘤细胞，如白血病细胞具有CSF的正常受体，用药后可能通过提高宿主残余肿瘤细胞的增殖,提高肿瘤的复发率。同时，由于其作用稳定性差,往往导致外周血及骨髓象中充满大量幼稚白细胞，使白细胞计数呈现成倍增长、成倍下降的现象，患者为维持正常疗程不得不反复用药。因此，临床上需要开发出能有效促进造血细胞增殖而对肿瘤细胞无刺激增殖作用的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种促进粒系造血祖细胞增殖的融合蛋白的应用。本专利技术的另一目的是提供一种用于促进以粒细胞为主的造血细胞增殖的药物组合物。本专利技术的再一目的是提供一种能够在体外促进粒系细胞生长的方法。本专利技术的第一方面，提供一种融合蛋白的用途，所述融合蛋白的序列如SEQ ID NO :2或SEQ ID NO :4所示，所述融合蛋白用于制备(i)刺激骨髓间充质干细胞向造血干/祖细胞分化的药物；或 (ii)促进粒系造血祖细胞增殖的药物。 在另一优选例中，所述药物用于(1)预防和/或治疗化疗引起的造血功能低下；(2)预防和/或治疗放疗引起的造血功能低下；或(3)预防和/或治疗白细胞减少症。在另一优选例中，所述药物在放疗或化疗之前、之中、和/或之后使用。本专利技术的第二方面，提供一种融合蛋白的用途，所述融合蛋白的序列如SEQ ID NO 2或SEQ ID NO 4所示，所述融合蛋白用于促进粒系造血祖细胞的增殖。在另一优选例中，所述融合蛋白用于体外促进粒系造血祖细胞的增殖。本专利技术的第三方面，提供一种融合蛋白的用途，所述融合蛋白的序列如SEQ ID NO 2或SEQ ID NO 4所示，所述融合蛋白用于制备预防和/或治疗白细胞减少症的药物。本专利技术的第四方面，提供一种体外促进粒系祖细胞增殖的方法，在粒系祖细胞的 培养基添加100ng/mL 5iig/mL的融合蛋白，所述融合蛋白的序列如SEQ ID NO :2或SEQ ID NO 4所示。其中，所述粒系祖细胞为粒系造血祖细胞。本专利技术的第五方面，提供一种药物组合物，包含融合蛋白，所述融合蛋白的序列如SEQ ID NO 2或SEQ ID NO 4所示；以及药学上可接受的载体或赋形剂。本专利技术的药物组合物是无毒的，并且剂型稳定。在另一优选例中，所述药物组合物在放疗或化疗之前、之中、和/或之后使用。在另一优选例中，所述药物组合物还包括环磷酰胺。本专利技术的第六方面，提供第五方面所述的药物组合物的用途，用于制备促进粒系 造血祖细胞增殖的药物。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1为各组小鼠不同时间白细胞数(WBC)数的变化图。图2显示化疗用药后第10天各组的骨髓有核细胞数。图3显示化疗用药后第10天各组的脾系数。图4显示化疗用药后第10天各组的细胞集落数。图5显示化疗用药后第10天各组的骨髓有核细胞数中⑶34比例。图6显示化疗用药后第10天各组的骨髓有核细胞数中⑶45比例。具体实施例方式本申请的专利技术人经过广泛而深入的研究，首次意外发现本专利技术所用的融合蛋白具 有促进粒系造血祖细胞增殖的作用，不仅能够有效预防而且能够有效治疗放疗、化疗等引起的造血功能下降及白细胞的减少。在此基础上，完成了本专利技术。融合蛋白本专利技术所用的融合蛋白，其氨基酸序列如SEQ ID NO :2或SEQ ID N0:4所示。蛋白单链分子量约13_15kD，经复性后该活性蛋白为二聚体，分子量约为25-30kD。本专利技术所用的融合蛋白，具有良好的活性和稳定性，并提高其表达，促进蛋白复性时正确折叠，延长生物半衰期，增加其在体内的使用效果，且易复性、易分离、活性高及适宜产业化生产和应用。融合蛋白的应用本专利技术的融合蛋白(氨基酸序列如SEQ ID NO :2或SEQ ID NO 4所示)的用途，能够用于制备(i)刺激骨髓间充质干细胞向造血干/祖细胞分化的药物；或(ii)促进粒系造血祖细胞增殖的药物。所述药物用于(I)预防和/或治疗化疗引起的造血功能低下；(2)预防和/或治疗放疗引起的造血功能低下；或(3)预防和/或治疗白细胞减少症。在另一优选例中，所述药物用于预防和/或治疗白细胞减少症。所述药物在放疗或化疗之前、之中、和/或之后使用。实验研究显示，本专利技术的融合蛋白能促进化疗药物/放疗导致的造血功能低下的恢复。该融合蛋白对化疗引起的造血损伤有有效的治疗作用。融合蛋白的促造血作用， 主要是作用于骨髓基质细胞，改善造血微环境，从而影响造血干/祖细胞的增殖和分化。骨髓有核细胞数、骨髓粒系集落的检测是最直接反映骨髓增生的证据。CD34细胞和CD45细胞检测则是最直接反映造血干/祖细胞增殖和分化的证据。经腹腔注射本专利技术的融合蛋白后，能促进注射化疗药物环磷酰胺造成的小鼠骨髓有核细胞数和外周血白细胞数的恢复，并且与环磷酰胺对照组相比差别显著，表明本专利技术的融合蛋白以促进粒系造血为主。因此，本专利技术的融合蛋白可认为是一种有效的促造血因子，在促进粒细胞造血方面具有临床应用前景。此外，造血微环境是恢复正常造血的先决条件之一，本专利技术的融合蛋白在体内通过刺激骨髓间充质干细胞增殖，改善造血微环境，促进自然发生或诱发的骨髓抑制或损伤的造血功能恢复，并能刺激骨髓移植后的造血重建。本专利技术为造血功能低下、白细胞减少症等提供了一种有效的预防/治疗的药物。药物组合物本专利技术的药物组合物包括本专利技术的融合蛋白。本专利技术所述的药物组合物具有提高造血干/祖细胞的增殖活性、促进造血功能恢复的功能，可用于治疗放、化疗引起或自然发生的骨髓损伤造成的造血功能低下。与目本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种融合蛋白的用途，其特征在于，所述融合蛋白的序列如SEQ?ID?NO：2或SEQ?ID?NO：4所示，用于制备：(i)刺激骨髓间充质干细胞向造血干/祖细胞分化的药物；或(ii)促进粒系造血祖细胞增殖的药物。
【技术特征摘要】
1.一种融合蛋白的用途，其特征在于，所述融合蛋白的序列如SEQ ID NO :2或SEQ IDNO :4所示，用于制备 (i)刺激骨髓间充质干细胞向造血干/祖细胞分化的药物；或 (ii)促进粒系造血祖细胞增殖的药物。2.如权利要求I所述的用途，其特征在于，所述药物用于 (1)预防和/或治疗化疗引起的造血功能低下； (2)预防和/或治疗放疗引起的造血功能低下；或 (3)预防和/或治疗白细胞减少症。3.如权利要求I所述的用途，其特征在于，所述药物在放疗或化疗之前、之中、和/或之后使用。4.一种融合蛋白的用途，所述融合蛋白的序列如SEQ ID NO :2或SEQ ID N0:4所示，其特征在于，用于促进粒系造血祖细胞的增殖。5.一种融合蛋白的用途，所述融合蛋白的序列如SEQ ID NO :2或...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘昌胜，邢万里，王靖，钱江潮，梁婧，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：
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