本发明专利技术提供具有结构式I的新颖化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中A、D、D1、E、J、L、n、Q、R2和R4如本发明专利技术中所定义，这些化合物是GPR119G蛋白偶联受体调节剂。GPR119G蛋白偶联受体调节剂可用于治疗、预防需要GPR119G蛋白偶联受体调节剂治疗的疾病或减缓其进展。因此，本发明专利技术也涉及包含这些新颖化合物的组合物，和治疗与GPR119G蛋白偶联受体活性相关的疾病或病症的方法，这些方法通过使用任何这些新颖化合物或包含任何这些新颖化合物的组合物来实施。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供作为GPR119G蛋白偶联受体的调节剂的新颖二环化合物，优选苯并噻唑基和苯并噁唑基化合物和类似物，含有它们的组合物，和使用它们，例如用于预防和/或治疗与GPR119G蛋白偶联受体活性相关的疾病或障碍(例如糖尿病和肥胖症)的方法。
技术介绍
糖尿病是累及全世界超过I亿人的严重疾病。在美国有超过一千两百万名糖尿病患者，并且每年还诊断出600，000新病例。糖尿病是特征为葡萄糖稳态异常导致血糖升高的一类障碍的诊断术语。糖尿病有许多类型，但最常见的两类为I型糖尿病(也称为胰岛素依赖型糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)。不同类型糖尿病的病因也不相同；然而，每个糖尿病患者皆具有两个共同症状肝脏葡萄糖产生过剩和几乎没有或没有能力将葡萄糖从血液转移到细胞中并在细胞中变为机体的主要燃料。未患糖尿病者依赖胰腺产生的激素胰岛素将葡萄糖自血液转移至机体体细胞中。然而糖尿病患者不产生胰岛素或者不能有效利用其所产生的胰岛素；因此其不能有效地将葡萄糖移入其细胞中。葡萄糖在血液中积累造成称作高血糖症的病症，且随时间推移会造成严重健康问题。糖尿病是具有相互关联的代谢组分、脉管组分和神经性组分的综合征。代谢综合征的一般特征为高血糖症，包含由胰岛素分泌缺乏或显著减少和/或胰岛素作用失效引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢变化。脉管综合征由导致心血管、视网膜和肾脏并发症的血管异常组成。外周神经系统和自主神经系统异常也是糖尿病综合征的一部分。糖尿病也牵涉在肾脏疾病(kidney disease)、眼病和神经系统问题的发展。肾脏疾病(也称作肾病(n印hropathy))发生于肾脏的“过滤机制”受损且蛋白质过量漏入尿中时且最终出现肾脏衰竭。糖尿病也是眼后侧视网膜损伤的首要原因且增加白内障和青光眼的风险。最后，糖尿病与神经损伤有关，尤其在腿部和足部，其干扰感觉疼痛的能力并促使严重感染。总之，糖尿病并发症是美国主要死亡原因之一。许多NIDDM患者有久坐的生活方式而且身材肥胖；他们的体重比相对于其身高和体格所建议的重量高约20%。此外，肥胖症的特征在于高胰岛素血症和胰岛素抵抗(NIDDM也具有此特征)、高血压和动脉粥样硬化。在实验动物和人类中，肥胖症作为热量摄取与能量消耗间失衡的结果与胰岛素抵抗和糖尿病高度相关。然而，肥胖症-糖尿病综合征所涉及的分子机制仍不清楚。在肥胖症早期发展期间，增加胰岛素分泌可平衡胰岛素抵抗并保护患者免受高血糖症困扰(Le Stunff等人，Diabetes，43 :696-702(1989))。然而，随着时间推移，^细胞功能退化且约20 %肥胖人群产生非胰岛素依赖型糖尿病(Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5,505-509(1989))和(fcancati，F. L 等人Arch. Intern. Med. 159 :957-963 (1999))。鉴于肥胖症在当代社会中非常流行，其已因此成为NIDDM的首要风险因素(Hill，J.O.等人Science280 :1371-1374(1998))。然而，使一部分患者响应于脂肪积累而易于发生胰岛素分泌变化的因素仍未可知。伴随肥胖症的最常见疾病是心血管病(具体而言为高血压)、糖尿病(月巴胖症加重糖尿病发展)、胆囊疾病(具体而言为癌症)和生殖疾病。研究已表明，即使适度减少体重也可相应地显著减少罹患冠心病的风险。肥胖也显著增加了罹患心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样硬化疾病和心机能不全位于由肥胖症引发的心血管并发症的前列。据估计若所有人均具有理想体重，则冠状动脉供血不足的风险将减少25%且心机能不全和脑血管意外的风险将减少35%。在超重30%的50岁以下个体中冠心病发病率会加倍。糖尿病患者面临寿命减少30%。45岁后，糖尿病患者患重大心脏病的可能性比未患糖尿病者高约三倍且患中风的可能性高达五倍。这些发现强调NIDDM、肥胖症和冠心病风险因素间的关联以及涉及治疗肥胖 症和糖尿病二者的综合方法的潜在价值(Perry，I. J.等人，BMJ, 310 :560-564 (1995))。在胰岛素抵抗存在下胰腺P细胞功能的进行性丧失，引发了 2型糖尿病，这导致膜岛素排出量整体下降(Prentki, M.等人，“Islet failure in type 2diabetes”,J. Clin. Invest.，116 :1802-1812(2006))。^细胞为摄入食物后响应于血糖升高或响应于来自肠的激素信号储存和释放胰岛素的细胞类型。有证据表明，在2型糖尿病中@细胞的死亡(细胞凋亡)率超过新P细胞发育率,此导致P细胞数量全面降低(Butler，A. E.等人，“旦一cell deficit and increased旦—cell apoptosis in humans with type2 diabetes^, Diabetes, 52 102-110 (2003)) ^细胞凋亡可因血浆葡萄糖水平持久性升高增强(葡萄糖毒性)和/或因血脂浓度持久性升高增强(脂质毒性)。已知在P细胞上表达的G蛋白偶联受体(GPCR)可响应于血浆葡萄糖水平变化来调节膜岛素的释放(Ahren, B. ,“Autonomic regulation of islethormonesecretion-Implications for health and disease，，,Diabetologia, 43 :393-410 (2003))。那些GPCR通过G蛋白的Gs a亚单元与cAMP的升高特异性偶联，已显示其可增强葡萄糖刺激的P细胞胰岛素释放。P细胞上的环AMP刺激性GPCR包括GLP-I、GIP、^ 2-肾上腺素能受体和GPRl 19。已知提高P细胞中的cAMP浓度可导致PKA的活化，一般认为这会阻止^细胞表面上钾通道的开启。K+流出的减少使P细胞去极化，这导致Ca++流入，由此促进胰岛素的释放。GPRl 19 (例如人GPR119，GENBANK；"；登录号AAP72125及其等位基因；例如小鼠GPRl 19, GENBANK 登录号AY288423及其等位基因)是位于染色体位置Xp26. I 位上的 GPCR(Fredricksson, R.等人，“Seven evolutionarilyconserved humanrhodopsin G protein-coupled receptors lacking close relatives，，，FEBS Lett.，554 :381-388(2003)) o该受体与Gs偶联，且在受到剌激时，在包括P细胞衍生的胰岛素瘤在内的多种细胞类型中，使cAMP升高(Soga，T.等人，“Lysophosphatidylcholineenhances glucose-dependent insulin secretionvia an orphan G-protein-coupledreceptor”，Biochem. Biophys. Res. Comm.，326 :744-751 (2005);国际专利申请 WO04/065380、WO 04/076413, W本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：叶向阳，D·A·瓦克，J·A·罗布尔，王媖，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。