本发明专利技术提供了含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂及其制备方法。解决现有技术造影剂弛豫率低的问题。该造影剂是以葡聚糖为载体，将天门冬氨酸连接到1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）上，再与顺磁性金属离子按1:1摩尔比配位获得的配合物。本发明专利技术提供的含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂的制备方法，通过控制反应原料的用量比、溶液pH值、反应温度及反应时间，制备得到具有较高的弛豫效率的造影剂。该造影剂可以用于磁共振成像，当造影剂成像结束后，所携带的天门冬氨酸对于心脏具有保护作用，是一种双功能的成像造影剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及磁共振成像造影剂，更具体地说，涉及一种含有天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂及其制备方法。
技术介绍
磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)技术能够在各个角度对生物体进行成像，具有非常高的时间分辨率与空间分辨率，能够呈现完整清晰的解剖图像，在临床诊断中得到了广泛的应用。目前，磁共振成像技术已经成为最有力的医学诊断方法。而磁共振成像造影剂是用于增强造影、提高影像对比度的一类化合物，是一类诊断药物。目前，超过30%的医学诊断需要使用磁共振成像造影剂。已用于临床的磁共振成像造影剂有马根维显Magnevist (Gd-DTPA)、多它灵Dotarem (Gd-DOTA)、礼双铵Omniscan (Gd-DTPA-BMA) >普络显思ProHance (Gd_HPD03A)等。但是这些磁共振造影剂在体内存留时间短，弛豫效率较低，用药量较大，药物注射频率较高，不具有组织或者器官选择性或靶向性。近来，糖类由于其特有的性质，如亲水性及其生物相容性，在磁共振成像造影剂的设计、合成中开始引起了人们的关注。据报道(肝靶向性磁共振成像造影剂-含D-半乳糖基的DTPA双酰胺钆配合物的研究，高等学校化学学报，1997，18(7) : 1072-1079)对配体DTPA的结构进行改造，在该分子两端引入对肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体有靶向识别与结合作用的D-半乳糖基团，得到肝靶向性的磁共振成像造影剂，虽然该造影剂对肝脏具有一定的祀向性，但其弛豫效率较低(为5. 3 mmoF1 · L · s<),仍不能满足临床诊断对造影剂增的需求。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决现有技术造影剂的弛豫效率低的问题，而提供一种弛豫效率高、双功能的。含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，该造影剂是以葡聚糖为载体，将天门冬氨酸连接到1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)上，再与顺磁性金属离子按1:1摩尔比配位获得的配合物，其具有如下结构权利要求1.含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，其特征在于，该造影剂是以葡聚糖为载体，将天门冬氨酸连接到1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)上，再与顺磁性金属离子按1:1摩尔比配位获得的配合物，其具有如下结构2.根据权利要求I所述的含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影齐U，其特征在于，所述的顺磁性金属元素为Sc、Ti、V、Mn、Cu、Mo、Ru、Fe或镧系稀土元素。3.根据权利要求2所述的含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影齐U，其特征在于，所述的镧系稀土元素为Gd、Tb、Dy或Nd。4.根据权利要求I所述的含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤 (1)将葡聚糖溶解于温度为(T4°C的氢氧化钠溶液中，加入一氯乙酸，搅拌广3小时后，得到羧甲基化的葡聚糖； (2)在室温下，将(I)中合成的羧甲基化的葡聚糖溶于水中，用盐酸调节溶液pH为,3.0 4. 5,加入2-乙氧基-I-乙氧碳酸基-1，2-二氢喹啉(EEDQ),再加入乙二胺,充分反应后，得到胺化的葡聚糖； (3)将1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1,4，7，10-四乙酸(DOTA)溶解于水中，于O 25V分别加入N-羟基硫代琥珀酰亚胺(S-NHS)与I- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC · HCl )，充分反应后，得到DOTA活性酯溶液；(4)在温度为(T4°C下，将(2)中合成的胺基化的葡聚糖溶解于水中，用氢氧化钠溶液调节PH为7. (Γ8. 5，再滴加到(3)中合成的DOTA活性酯溶液中，充分反应后，得到含葡聚糖的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸大分子配体； (5)在室温下，将(4)中合成的含葡聚糖的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸大分子配体溶于水中，用氢氧化钠溶液调节PH为5. (Γ6. 0，之后加入I- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC · HC1)，搅拌f 3小时，加入天门冬氨酸，充分反应后，得到含天门冬氨酸-葡聚糖的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸大分子配体； (6)在室温条件下，将(5)中合成的含天门冬氨酸-葡聚糖的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸大分子配体溶解在水中，再加入顺磁性金属元素的+2或+3价离子溶液，充分反应后，得到含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物。5.根据权利要求4所述的含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)中用氢氧化钠溶液调节pH为7. 5^8. O。6.根据权利要求4或5所述的含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，步骤(5)中用氢氧化钠溶液调节pH为5. 5^5. 8。7.根据权利要求6所述的含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述的顺磁性金属元素为Gd。8.根据权利要求7所述的含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的胺化的葡聚糖与DOTA活性酯质量比为1:3。9.根据权利要求7或8所述的含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的天门冬氨酸与含葡聚糖的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸大分子配体的质量之比为3:1。全文摘要本专利技术提供了。解决现有技术造影剂弛豫率低的问题。该造影剂是以葡聚糖为载体，将天门冬氨酸连接到1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)上，再与顺磁性金属离子按1:1摩尔比配位获得的配合物。本专利技术提供的含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂的制备方法，通过控制反应原料的用量比、溶液pH值、反应温度及反应时间，制备得到具有较高的弛豫效率的造影剂。该造影剂可以用于磁共振成像，当造影剂成像结束后，所携带的天门冬氨酸对于心脏具有保护作用，是一种双功能的成像造影剂。文档编号A61K49/12GK102961763SQ20121045393公开日2013年3月13日 申请日期2012年11月13日 优先权日2012年11月13日专利技术者李晓晶, 肖研, 潘洪凯, 薛蓉, 裴奉奎, 廖沛球, 张盼盼 申请人:中国科学院长春应用化学研究所本文档来自技高网...
【技术保护点】
含天门冬氨酸？葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，其特征在于，该造影剂是以葡聚糖为载体，将天门冬氨酸连接到1,4,7,10？四氮杂环十二烷？1,4,7,10？四乙酸（DOTA）上，再与顺磁性金属离子按1:1摩尔比配位获得的配合物，其具有如下结构：m=2或3；Mm+是顺磁性金属离子，是顺磁性金属元素的+2或+3价离子；R是？，i=2；X1为每个葡聚糖分子上连接的DOTA化合物的数目，X1=31~37；X2为未参加反应的葡聚糖分子的数目，X2=28~35；X3为每个葡聚糖分子上连接的天门冬氨酸化合物的数目，X3=25~28。FDA0000239642381.jpg,FDA0000239642382.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李晓晶，肖研，潘洪凯，薛蓉，裴奉奎，廖沛球，张盼盼，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：
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