用于降低含有蛋白质的制剂的粘度的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及某些化合物包括例如某些带电荷的氨基酸及其结构类似物用于降低含有蛋白质的水性制剂的粘度的用途。相关物质组合物及使用方法也包含在本发明专利技术之内。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2010年5月3日提交的美国临时专利申请系列号61/330,689的权益，所述申请全文引入本文作为参考。专利
本申请涉及某些化合物包括例如某些带电荷的氨基酸及其结构类似物用于降低含有蛋白质的水性制剂的粘度的用途。相关的物质组合物及使用方法也预期包含在本专利技术之内。专利技术背景基于蛋白质的治疗(包括基于抗体的治疗)通常定期施用，并且需要注射若干mg/kg剂量。皮下注射是施用这些治疗的典型途径。由于皮下注射所用的小体积(通常为1.0ml-1.2ml)，对于大剂量抗体治疗而言，这一施用途径需要生产高浓度的蛋白制剂(例如，50mg/ml-300mg/ml)。然而，高度浓缩的蛋白制剂的生产遇到了与蛋白质的物理和化学稳定性以及蛋白制剂难于制备、贮存和递送相关的挑战。一个问题是蛋白质在加工和/或贮存期间倾向于形成颗粒，这使得进一步加工期间的操作很困难。为消除这一问题，已将表面活性剂和/或糖加入到蛋白制剂中。尽管表面活性剂和糖可降低蛋白质的颗粒形成的程度，但它们没有解决与操作及施用浓缩蛋白制剂相关的另一问题，即粘度增加。实际上，糖可增强蛋白质内或蛋白质之间的分子间相互作用，或可产生糖分子之间的相互作用，并增加蛋白制剂的粘度。蛋白制剂升高的粘度对从加工到药物递送至患者都具有负面影响。进行了许多的尝试以研究粘度降低剂对高度浓缩的含有蛋白质的水性制剂的作用(例如，参见美国专利号6,875,432)。尽管进行了这些尝试，但本领域仍然持续地需要鉴定新的蛋白粘度降低剂，以及应用这些物质用于产生相对高浓度的蛋白制剂，该蛋白制剂具有适于生产、贮存以及治疗尤其是皮下施用的合适的低粘度。专利技术概述本专利技术基于新的发现，即包括某些带电荷的氨基酸及其衍生物、前体或结构类似物在内的某些分子可用作含有蛋白质的制剂的添加剂，用于降低这些水性形式制剂的粘度。因此，一个方面，本专利技术涉及物质组合物(composition of matter)，其包含蛋白质和能够降低包含所述蛋白质的水性(aqueous)制剂的粘度的化合物。在一个实施方案中，该蛋白质是抗体。在另一实施方案中，能够降低包含所述蛋白质的水性制剂的粘度的化合物选自精氨酸(精氨酸-HCl或存在琥珀酸根抗衡离子的精氨酸，例如精氨酸琥珀酸盐)、精氨酸二肽、精氨酸三肽、聚精氨酸、高精氨酸、2-氨基-3-胍基-丙酸、胍、鸟氨酸、胍丁胺、胍基丁酸、尿素、瓜氨酸、N-羟基-L-降-精氨酸、硝基精氨酸甲酯、精氨酰胺、精氨酸甲酯、精氨酸乙酯、赖氨酸、赖氨酰胺、赖氨酸甲酯、组氨酸、组氨酸甲酯、组胺、丙氨酸、丙氨酰胺、丙氨酸甲酯、腐胺、尸胺、亚精胺、精胺和甲硫氨酸。此类化合物可以以至少10mM、优选至少20mM、更优选至少50mM、甚至更优选至少100mM、甚至更优选约10mM至1M的浓度存在于制剂中。该组合物可以是水性或冻干形式的。在水性形式中，所述物质组合物可具有不超过约150cP、优选不超过约120cP、优选不超过约100cP、优选不超过约90cP、优选不超过约80cP、优选不超过约70cP、优选不超过约60cP、优选不超过约50cP、优选不超过约40cP的粘度。物质组合物中存在的总蛋白质浓度为至少50mg/ml、优选至少75mg/ml、更优选至少100mg/ml、更优选至少150mg/ml、更优选至少200mg/ml、更优选至少250mg/ml、更优选至少300mg/ml。本专利技术另一方面涉及制品(article of manufacture)，其包含容纳有本文描述的任何物质组合物的容器。另一方面，提供了用于降低含有蛋白质的制剂粘度的方法，其中该方法包括向制剂中添加降低粘度量的能够降低包含所述蛋白质的水性制剂的粘度的化合物的步骤。在一个实施方案中，所述蛋白质是抗体。在另一实施方案中，能够降低包含所述蛋白质的水性制剂的粘度的化合物选自精氨酸(精氨酸-HCl或存在琥珀酸根抗衡离子的精氨酸，例如精氨酸琥珀酸盐)、精氨酸二肽、精氨酸三肽、聚精氨酸、高精氨酸、2-氨基-3-胍基-丙酸、胍、鸟氨酸、胍丁胺、胍基丁酸、尿素、瓜氨酸、N-羟基-L-降-精氨酸、硝基精氨酸甲酯、精氨酰胺、精氨酸甲酯、精氨酸乙酯、赖氨酸、赖氨酰胺、赖氨酸甲酯、组氨酸、组氨酸甲酯、组胺、丙氨酸、丙氨酰胺、丙氨酸甲酯、腐胺、尸胺、亚精胺、精胺和甲硫氨酸。可添加此类化合物至制剂中，达到至少10mM、优选至少20mM、更优选至少50mM、甚至更优选至少100mM、甚至更优选约10mM至1M的终浓度。在一个实施方案中，该方法还包括在添加能够降低包含所述蛋白质的水性制剂的粘度的化合物之后冻干该制剂的步骤。在水性形式中，该制剂可具有不超过约150cP、优选不超过约120cP、优选不超过约100cP、优选不超过约90cP、优选不超过约80cP、优选不超过约70cP、优选不超过约60cP、优选不超过约50cP、优选不超过约40cP的粘度。制剂中存在的总蛋白质浓度为至少50mg/ml、优选至少75mg/ml、更优选至少100mg/ml、更优选至少150mg/ml、更优选至少200mg/ml、更优选至少250mg/ml、更优选至少300mg/ml。在另一方面，提供了制备含有蛋白质的水性制剂的方法，其中该方法包括向制剂中添加降低粘度量的能够降低包含所述蛋白质的水性制剂的粘度的化合物的步骤。在一个实施方案中，蛋白质是抗体。在另一实施方案中，能够降低包含所述蛋白质的水性制剂的粘度的化合物选自精氨酸(精氨酸-HCl或存在琥珀酸根抗衡离子的精氨酸，例如精氨酸琥珀酸盐)、精氨酸二肽、精氨酸三肽、聚精氨酸、高精氨酸、2-氨基-3-胍基-丙酸、胍、鸟氨酸、胍丁胺、胍基丁酸、尿素、瓜氨酸、N-羟基-L-降-精氨酸、硝基精氨酸甲酯、精氨酰胺、精氨酸甲酯、精氨酸乙酯、赖氨酸、赖氨酰胺、赖氨酸甲酯、组氨酸、组氨酸甲酯、组胺、丙氨酸、丙氨酰胺、丙氨酸甲酯、腐胺、尸胺、亚精胺、精胺和甲硫氨酸。可添加此类化合物至制剂中，达到至少10mM、优选至少20mM、更优选至少50mM、甚至更优选至少100mM、甚至更优选约10mM至1M的终浓度。在水性形式中，该制剂可具有不超过约150cP、优选不超过约120cP、优选不超过约100cP、优选不超过约90cP、优选不超过约80cP、优选不超过约70cP、优选不超过约60cP、优选不超过约50cP、优选不超过约40cP的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.03 US 61/330,6891.物质组合物，其包含蛋白质和能够降低包含所述蛋白质的水性制剂
的粘度的化合物。
2.权利要求1的物质组合物，其中所述蛋白质是抗体。
3.权利要求1的物质组合物，其中所述能够降低包含所述蛋白质的水
性制剂的粘度的化合物选自精氨酸-HCl、精氨酸琥珀酸盐、精氨酸二肽、
精氨酸三肽、聚精氨酸、高精氨酸、2-氨基-3-胍基-丙酸、胍、鸟氨酸、胍
丁胺、胍基丁酸、尿素、瓜氨酸、N-羟基-L-降-精氨酸、硝基精氨酸甲酯、
精氨酰胺、精氨酸甲酯、精氨酸乙酯、赖氨酸、赖氨酰胺、赖氨酸甲酯、
组氨酸、组氨酸甲酯、组胺、丙氨酸、丙氨酰胺、丙氨酸甲酯、腐胺、尸
胺、亚精胺、精胺和甲硫氨酸。
4.权利要求3的物质组合物，其中所述能够降低所述水性制剂的粘度
的化合物以至少10mM的浓度存在。
5.权利要求3的物质组合物，其中所述能够降低所述水性制剂的粘度
的化合物以至少20mM的浓度存在。
6.权利要求3的物质组合物，其中所述能够降低所述水性制剂的粘度
的化合物以至少50mM的浓度存在。
7.权利要求3的物质组合物，其中所述能够降低所述水性制剂的粘度
的化合物以至少100mM的浓度存在。
8.权利要求3的物质组合物，其中所述能够降低所述水性制剂的粘度
的化合物以约10mM至约1M的浓度存在。
9.权利要求1的物质组合物，其为水性形式。
10.权利要求1的物质组合物，其为冻干形式。
11.权利要求1的物质组合物，其中蛋白质浓度为至少100mg/ml。
12.权利要求1的物质组合物，其中所述粘度不超过150cP。
13.制品，其包含容纳有权利要求1的物质组合物的容器。
14.降低含有蛋白质的制剂的粘度的方法，所述方法包括向所述制剂

\t中添加降低粘度量的能够降低包含所述蛋白质的水性制剂的粘度的化合物
的步骤。
15.权利要求14的方法，其中所述能够降低包含所述蛋白质的水性制
剂的粘度的化合物选自精氨酸-HCl、精氨酸琥珀酸盐、精氨酸二肽、精氨
酸三肽、聚精氨酸、高精氨酸、2-氨基-3-胍基-丙酸、胍、鸟氨酸、胍丁胺、
胍基丁酸、尿素、瓜氨酸、N-羟基-L-降-精氨酸、硝基精氨酸甲酯、精氨
酰胺、精氨酸甲酯、精氨酸乙酯、赖氨酸、赖氨酰胺、赖氨酸甲酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·N·鲍恩，J·刘，A·R·帕特尔，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：
国别省市：