本发明专利技术涉及sirtuin?6激活肽，其来源于人SIRT蛋白的高度保守区。本发明专利技术涉及一种化妆品或药物组合物，其包含生理上可接受的介质中的至少一种sirtuin?6激活肽。本发明专利技术还涉及化妆品化合物用于预防和/或修复DNA损伤、改善端粒维持以及减少细胞衰老的用途。最后，本发明专利技术涉及一种用于预防和/或治疗皮肤老化和光老化的迹象的美容治疗方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于化妆品和药学领域，更具体地属于皮肤病学领域。本专利技术涉及sirtuin 6(SIRT6)激活肽，其来源于人SIRT蛋白的高度保守区。本专利技术还涉及化妆品或药物组合物，其包含生理上可接受的介质中的SIRT6激活肽，单独使用或与至少一种其他活性剂联用。本专利技术还涉及这种新肽作为化妆品化合物中的活性剂的用途。本专利技术还涉及化妆品化合物用于预防和/或修复DNA降解、改善端粒维持以及减少细胞衰老的用途。最后，本专利技术涉及一种用于预防和/或治疗老化和光老化的皮肤迹象的美容治疗方法，其中将有效量的活性剂或包含所述活性剂的组合物施用于待治疗的区域。
技术介绍
老化对应于一系列生理过程，其根据时间和经历的应激改变生物体的结构和功能。内在老化可以与外在老化区分，内在老化是由于遗传因素以及疲劳和应激状态及激素变化如妊娠等期间发生的生物化学变化，外在老化是由于整个生命期间生物体经历的环境因素，例如污染、阳光、疾病、生活方式等。老化是影响所有细胞和器官的缓慢和进行性的过程。因此这应用于皮肤，皮肤构成外部环境与内部介质之间屏障并保护生物体对抗外部应激。老化期间，皮肤的外观变化，并且因此可能出现皱纹和细纹、色素沉着斑点或色素减少斑点、皮肤干燥和甚至脱水、表皮变薄、弹性组织变性。内在老化与细胞的反复分裂密切相关。因此，在人体细胞中，端粒缩短细胞分裂的节律，直至功能失调的端粒出现，诱导衰老或凋亡，这取决于细胞类型。这种现象构成生物钟，其解释人体细胞编程有限数量的分裂。细胞衰老现象通过氧化性损伤加速，特别是在皮肤暴露于太阳的身体区域中；然后光老化叠加在内在老化上。氧化性损伤由各种物质促进，内源(代谢、炎症、氧化还原循环)和外源的，例如UV辐射和电离辐射、烟草滥用以及饮食提供的各种分子(有毒金属、醇)。氧化应激引起的损伤还到达DNA和脂质和蛋白。在DNA水平，氧化应激引起许多结构修饰(突变、切割、共价蛋白交联)。氧化的碱基如8-氧-鸟嘌呤随着年龄而增加，并且可能达到高达10,000碱基每天和每细胞。为了对抗老化，因此关注鉴定新的化合物，其能够对抗氧化应激引起的DNA的局部损伤并通过促进端粒稳定性来减缓细胞衰老。由此，本专利技术人最近已鉴定令人感兴趣的分子靶标，其能够实现这些不同功能。SIRT蛋白为核蛋白或线粒体蛋白，其具有NAD+依赖性脱乙酰酶功能并属于sirtuin家族。sirtuin的脱乙酰酶或单-ADP-核糖基转移酶(mono-ADP-ribosyltransferase)活性使得它们能够调节一些组蛋白的乙酰化水平，这表明它们参与外遗传现象的调控，特别是1、2和3sirtuin。人sirtuin家族包含7种蛋白，在整个进化中非常保守，命名为SIRT1至SIRT7。SIRT6是与端粒染色质特别地相关的核sirtuin，并且在端粒结构的维持和稳定中起作用(Michishita et al.Nature.2008Mar 27;452(7186):492-6)。因此，在SIRT6基因无效的小鼠中，观察到过早老化和短寿命，以及角质形成细胞的复制衰老的增加(Kawahara TL et al.Cell.2009Jan 9;136(1):62-74)。端粒是覆盖染色体的末端并保护染色体免受酶促降解、重组和染色体间融合的结构。在人中，这些结构由重复上千次的DNA序列构成，与特异性蛋白如TRF1和TRF2相关。最新研究已证实TRF2表达在细胞老化期间下降(Amoyel et al.,J.Invest.Dermatol.Apr 2009;129(Supplement 1s),s70)。另一方面，SIRT6在通过碱基切除的DNA修复中起重要作用，碱基切除是在DNA已被氧化剂损伤时细胞利用的DNA修复机制。这些发现表明SIRT6是调控基因组完整性和老化现象所必需的，并且可能直接参与细胞寿命的增加(Mostoslavsky et al.,Cell.2006Jan 27;124(2):315-29)。已知利用SIRT1蛋白激活肽(FR 2883751,FR 2883752,FR 2883753,FR 2883754)使得能够制备可用于保护皮肤和对抗老化的化妆品或药物组合物，或者某些SIRT7诱导物药物化合物可用于治疗年龄相关的疾病(EP1955715)。然而，目前为止，尚未描述能够激活皮肤细胞中的SIRT6蛋白的肽化合物，虽然存在对这种类型的皮肤护理的需要。
技术实现思路
本专利技术人已证实具有以下通式(I)的来源于人SIRT蛋白的高度保守区的肽是非常好的SIRT6激活剂，并且使得能够预防和/或有效修复外部应激特别是UV辐射引起的DNA降解，改善端粒维持以及减少细胞衰老：R1-(AA)n-X1-X2--X3-X4-X5-X6-(AA)p-R2因此，这些肽适合对抗皮肤的老化和光老化。本专利技术的肽的特征在于它们：-激活皮肤细胞中的SIRT6表达，-减少经历UVB辐射的皮肤细胞中的DNA降解，-促进保护经历氧化应激的皮肤细胞-刺激与端粒特别地相关的TRF2蛋白的表达，-增加成纤维细胞表达来自胞外基质的蛋白，-优化表皮的屏障功能。“能够激活人SIRT6的肽或SIRT6激活活性剂或活性剂”理解为指通式(I)的任何肽，其能够增加细胞中存在的SIRT6的量，或者通过直接或间接调节基因表达或通过其他生物学过程如蛋白稳定或信使RNA转录物稳定来增加蛋白合成。皮肤理解为指构成皮肤、粘膜和上皮附属物的所有覆盖组织。利用来自European Bioinformatics Institute的ClustalW2多种肽序列比对程序进行来自SIRT家族的7种蛋白的肽序列的比对，如图1所示。最佳比对显示3个高度保守区。“人SIRT蛋白的高度保守区”理解为指已在最高同源性的基础上比对序列时，在该家族的7种sirtuin中包含至少2个绝对相同的连续氨基酸的肽序列。第一高度保守区包含Gly-Ala-Gly肽序列。第二高度保守区包含Gln-Asn肽序列。第三高度保守区包含His-Gly肽序列。因此，本专利技术的第一目的是6-10个氨基酸的肽，其来源于对应于以下通式(I)的人SIRT蛋白的高度保守区的肽序列：R1-(AA)n-X1-X2-X3-X4-X5-X6-(AA)p-R2其中X1为甘氨酸或苏氨酸或组氨酸；X2为丙氨酸或谷氨酰胺或甘氨酸；X3为甘氨酸或天冬酰胺或丝氨酸；X4为缬氨本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.29 FR 10026981.一种来源于人SIRT蛋白的高度保守区的肽序列的肽，其具有通式
(I)：
R1-(AA)n-X1-X2-X3-X4-X5-X6-(AA)p-R2其中
X1为甘氨酸或苏氨酸或组氨酸；
X2为丙氨酸或谷氨酰胺或甘氨酸；
X3为甘氨酸或天冬酰胺或丝氨酸；
X4为缬氨酸或异亮氨酸或亮氨酸；
X5为丝氨酸或天冬氨酸或苯丙氨酸；
X6为丙氨酸或谷氨酸或赖氨酸；
并且
当X1为甘氨酸时，X2为丙氨酸并且X3为甘氨酸；
当X1为苏氨酸时，X3为天冬酰胺；
当X1为组氨酸时，X2为甘氨酸；
AA表示任何氨基酸，并且n和p为0-2的整数；
R1表示N-末端氨基酸的伯氨基官能团，其是游离的，或者被具有饱和
或不饱和的C1-C30烷基链的酰基类型基团取代，其可以为乙酰基，或者被
具有芳香基团的酰基类型基团取代，其可以选自苯甲酰基、甲苯磺酰基或
苄氧基羰基类型基团；
R2表示C-末端氨基酸的羧基官能团的羟基，其是游离的或者被可以选
自C1-C30烷基链的基团取代，或者是NH2、NHY或NYY基团，其中Y表
示C1-C4烷基链。
2.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽对应于以下序列之一：
(SEQ ID No.1)Glu-Ile-His-Gly-Ser-Leu-Phe-Lys-NH2(SEQ ID No.2)His-Gly-Ser-Leu-Phe-Lys-NH2(SEQ ID No.3)Leu-Val-Gly-Ala-Gly-Val-Ser-Ala-NH2(SEQ ID No.4)Gly-Ala-Gly-Val-Ser-Ala-Glu
(SEQ ID No.5)Gly-Ala-Gly-Val-Ser-Ala-Glu-NH2(SEQ ID No.6)Thr-Gln-Asn-Ile-Asp-Glu-Leu
(SEQ ID No.7)Thr-Gln-Asn-Ile-Asp-Glu-Leu-NH2(SEQ ID ...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·达尔法拉，N·东洛热，JM·博托，I·安贝尔，N·佩尔诺代，
申请(专利权)人：ISP投资公司，
类型：
国别省市：
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