本发明专利技术公开了一种(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法。本发明专利技术以(S)-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺为原料，以碳酸二甲酯代替现有技术的甲醛为甲基化试剂，来制备(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺。且在此基础上，将其溶解于乙酸乙酯中，进一步制得(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺盐酸盐。本发明专利技术提供的上述制备方法在不增加成本的同时降低了环境污染，且简化了反应操作，并降低对设备的要求，易于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
,n-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法
本专利技术涉及一种(S)-N，N- 二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-1_苯基丙基-I-胺的制备方法，具体涉及(S)- 3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基-I-胺的双甲基化方法。
技术介绍
(S) -N, N- 二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基_1_胺是盐酸达泊西汀的游离碱，盐酸达泊西汀作为抗早泄药物已在多国上市。所涉及的(S) -N, N- 二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基_1_胺具有如下化学结构文献(J· Org. Chem. 2010, 75, 237 240; Tetrahedron: Asymm. 2007, 18 2099 2103及CN 101367739)报道其甲基化方法为甲酸和甲醛，该方法的缺点是甲醛的毒性较大，给劳动保护带来很大的压力，并产生大量含甲醛的废水。文献(中国新药杂志，2008，17 (24)，2119 2121)的方法采用甲酸/多聚甲醛为甲基化试剂，虽然解决了投料过程中的甲醛污染和劳动保护问题，但反应过程中同样有大量甲醛溢出，且反应完成后形成大量含甲醛的废水，不利于环境保护。碳酸二甲酯(dimethyl carbonate, DMC),常温时是一种无色透明、略有气味、微甜的液体，熔点4°C，沸点90. 1°C，密度I. 069g/cm3，难溶于水，但可以与醇、醚、酮等几乎所有的有机溶剂混溶。DMC毒性很低，在1992年就被欧洲列为无毒产品，是一种符合现代“清洁工艺”要求的环保型化工原料，价格低廉，广泛用作溶剂、甲基化试剂等。专利
技术实现思路
本专利技术的目的在于以价廉、清洁易回收的碳酸二甲酯代替传统的甲醛或多聚甲醛为甲基化试剂，从而实现达泊西汀游离碱的绿色合成。本专利技术的其中一个目的是提供(S) -N, N- 二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基-I-胺的制备方法，主要包含以下步骤 以(S)- 3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基-I-胺(式I)为底物，以碳酸二甲酯(DMC)为甲基化试剂，在缚酸剂的存在下，在有机溶剂中进行甲基化反应，获得所述(S) -N, N- 二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基-I-胺(式II)。 Ihf^\f 缚酸剤ease式I式 II 其中，所述有机溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、乙腈、甲苯、四氢呋喃或二甲苯。更优选为丙酮。其中，所述缚酸剂优选为碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐。所述碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸镁、碳酸钙、磷酸钾、磷酸钠。更优选地，所述缚酸剂为碳酸钠或碳酸钾。所述缚酸剂还可以使用三乙胺、二异丙基乙胺或N，N- 二甲基-4-氨基吡啶。 其中，所述(S) -N, N- 二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基-I-胺的制备方法中，反应温度为15 100°C。优选地，反应温度为20 90°C。更优选地，反应温度为50 70。。。本专利技术的另一目的是在上述制备的(S)-N，N-二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基-I-胺的基础上，将其溶解于乙酸乙酯中，进一步地制得(S)-N，N-二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基-I-胺盐酸盐(盐酸达泊西汀)。本专利技术采用的以碳酸二甲酯为甲基化试剂制备盐酸达泊西汀游离碱一(S)-N，N-二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基-I-胺，(S)-N，N-二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基-I-胺盐酸盐(盐酸达泊西汀)的方法，清洁环保、操作简便，对设备及劳动保护要求低，适合规模化生产。由于所采用的碳酸二甲酯价格低廉，且过量的碳酸二甲酯易回收利用，因此成本相对较低。为让本专利技术的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例作详细说明如下。具体实施例方式实施例I (S)- 3_(萘酚-I-氧基)-1_苯基丙基-I-胺的制备 消旋体3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基-I-胺采用文献(中国新药杂志，2008，17 (24)，2119 2121)的方法制备。将消旋体3_(萘酚-I-氧基)-1_苯基丙基-I-胺(O. lmol)、L_(+)_酒石酸(O. 25mol)加入到150mL水中加热回流至澄清透明，加入正丁醇20mL,继续回流20min,放冷至室温，析出白色固体，过滤，滤饼用50mL水+6mL正丁醇再结晶一次，所得白色结晶加入到氢氧化钠溶液(150mL，5%)中回流2h，放冷至室温，析出油状物，以甲苯萃取至水层无产物，所得(S)- 3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基-I-胺的甲苯溶液经饱和食盐水洗涤后直接用于下一步反应。实施例2 (S)-N，N-二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-1_苯基丙基-I-胺的制备 将实施例I所得的(S)- 3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基-I-胺的甲苯溶液加入到500mL三口瓶中，加入碳酸二甲酯(O. 15mol)、无水碳酸钾(O. Imol),保温60 80°C至原料(S)- 3-(萘酌·-I-氧基)-I-苯基丙基-I-胺完全反应,过滤,滤饼以甲苯(15mLX2)洗涤，合并滤液，减压蒸干(过量的碳酸二甲酯亦一并蒸出，用于回收套用)，所得油状物物即为(S) -N, N- 二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基-I-胺(8. 07g),其化学结构及绝对构型通过成盐酸盐后确证。采用不同的溶剂、缚酸剂、反应温度，其结果见表I权利要求1.一种(S)-N，N-二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基-I-胺的制备方法，其特征在于，包含以下步骤 以(S)- 3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基-I-胺为底物，以碳酸二甲酯为甲基化试齐U，在缚酸剂的存在下，在有机溶剂中进行甲基化反应，获得所述(S) -N, N- 二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基-I-胺。2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、乙腈、甲苯、四氢呋喃或二甲苯。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮。4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸镁、碳酸钙、磷酸钾、磷酸钠。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为碳酸钠或碳酸钾。7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺或N，N- 二甲基-4-氨基吡啶。8.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，反应温度为15 100°C。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，反应温度为50 70°C。10.一种(S)-N，N-二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基-I-胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包含步骤 1)按照权利要求I所述的方法制备(S)-N，N-二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基_1_胺; 2)将步骤I)制备的(S)-N, N- 二甲基-3-(萘酚-I-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种?(S)?N,N?二甲基?3?(萘酚?1?氧基)?1?苯基丙基?1?胺的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：以?(S)??3?(萘酚?1?氧基)?1?苯基丙基?1?胺为底物，以碳酸二甲酯为甲基化试剂，在缚酸剂的存在下，在有机溶剂中进行甲基化反应，获得所述(S)?N,N?二甲基?3?(萘酚?1?氧基)?1?苯基丙基?1?胺。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：顾菲，
申请(专利权)人：扬州工业职业技术学院，
类型：发明
国别省市：
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