可用作己酮糖激酶抑制剂的吲唑化合物制造技术

本发明专利技术涉及取代的吲唑化合物、这些化合物的药物组合物以及它们的使用方法。本发明专利技术的化合物是己酮糖激酶(KHK)抑制剂，可用于治疗或改善KHK介导的代谢障碍和/或疾病如肥胖症、II型糖尿病和代谢综合征X。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代的吲唑化合物、这些化合物的药物组合物以及它们的使用方法。更具体地讲，本专利技术的化合物是可用于治疗或改善KHK介导的代谢障碍综合征或疾病的己酮糖激酶(KHK)抑制剂。
技术介绍
虽然非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)最常见与高血糖和胰岛素抵抗相关，但其还常常伴有一连串的病理，更通常称为代谢综合征。该综合征的特点是肥胖症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗和高血压。这些障碍及相关的并存病(如心血管疾病和中风)的高度流行性已引起对预防性护理和治疗性干预二者的期望增加。当前的对于NIDDM的药物疗法涉及多种策略，包括增加胰岛素分泌、影响胰岛素作用的药剂(噻唑烷二酮类(thiazolidiones)、双胍类)、改变脂类代谢的药剂(TZD类、贝特类)、影响中枢摄食行为的药剂和降低营养物质吸收的药剂(脂肪酶抑制剂)。靶向果糖代谢为当前的治疗策略提供了新的备选策略。最近的生态学研究已证明增加的能量摄取(以高精炼糖的形式)与美国NIDDM和肥胖症二者的流行性之间有显著的正相关性。高果糖饮食已显示出可促进模式动物中的多种代谢紊乱，包括体重增加、高血脂、高血压和胰岛素抵抗。在用超重人受试者进行的研究中，长期消费果糖增加了能量摄取、体重、脂肪量、血压和甘油三酯(TG)水平。高果糖饮食的摄入可刺激从头脂肪形成(通过上调生脂肪基因的表达和活性)、使脂肪酸(FA)氧化与再酯化作用之间的平衡偏向再酯化作用以及增加极低密度脂蛋白(VLDL)粒子的生成。慢性消费高果糖饮食可诱导高水平的游离脂肪酸(FFA)和TG，这二者可损害肌肉组织中的葡萄糖利用和增加脂肪组织中脂解作用的速率。果糖诱导的TG产生可损害胰岛素信号传导途径，可与慢性炎症相关以及可导致糖脂毒性并且可最终导致β_细胞失效。在体循环中减少果糖可为改善与增加的果糖消费相关的代谢异常提供可能，并且代表了用于治疗NIDDM和代谢综合征二者的新治疗策略。果糖易于从饮食吸收并在肝中快速代谢。果糖激酶(也称为己酮糖激酶)是肝酶，其将果糖磷酸化为果糖-I-磷酸并充当该糖进入代谢途径的进入点。与葡萄糖代谢的受高度调节的过程相比，果糖代谢缺少类似的控制机制。例如，果糖激酶具有高的Km值，不受产物的限制，并且不受变构调节。因此，高浓度的果糖可快速流入二醇糖酵解途径并提供甘油三酸酯(TG)的甘油和酰基这两种组分。因而，果糖的代谢可提供相对不受调节的促进TG合成的碳底物来源，并且构成多种代谢障碍的基础。会引起常染色体隐性遗传性障碍原发性果糖尿症的突变的发现支持了该靶标的人遗传验证。患有该良性病症的个体具有肝果糖激酶的非活性同种型。摄入果糖、蔗糖或山梨醇时，受影响的个体表现出血果糖浓度以及尿中摄入果糖的分泌部分的显著和持续升高。这支持果糖激酶抑制剂将会以显著的安全范围使过量的碳水化合物分流进尿中的基本原理。该方法代表了用于降低体重、FFA和TG水平以及服务于NIDDM和代谢综合征二者未满足的需要的新治疗策略。8
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)化合物及其可药用盐权利要求1.一种式(I)化合物或其可药用盐2.根据权利要求I所述的化合物或其可药用盐，其中 a为O至I的整数；X选自_ S-和-O-;R1选自CV2烷基； b为O至2的整数；R2选自卤素、羟基、硝基、NRaRbAh烷基、-O-CV4烷基、-S-CV2烷基和氟代CV2烷基；其中Ra和Rb各自独立地选自氢和CV2烷基；R3选自氢、卤素、羟基、-O-Ch烷基和NReRd ;其中Re和Rd各自独立地选自氢和CV2烷Y为CH且Z为CH ;作为另一种选择，Y为CH且Z为N ;作为另一种选择，Y为N且Z为N；Q选自-(!^。-(环幻、-仏1)。-(环抝-(环0和-(环Β)-Ι>(环C); c为O至I的整数；L1 选自-CH2-、-CH (OH)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、- 0-、-0_CH2-、-C (O) -、-C (O) -C (O) -、-C (O) -CH2-、-C (O) -N (R4) -、-N (R4) -、-N (R4) -CH2-、-N (R4) -CH2CH2-, -N (R 4) - (CO) -、-N (R4) -C (O) -CH2-、-N (R4) -C (O) -CH2-CH2-和-N (R4) -C (O) -N (R5)-;其中 R4 和 R5 各自独立地选自氢和Cm烷基；(环A)选自苯基和4至10元含氮环结构；其中(环A)任选被选自如下的取代基取代 卤素、Ch 烷基、氰基、NReRf、-C (=NH) _NReRf、_C (O) -CH2-NReRf^-C (O) -CH2CH2-NReRf 和苯基；其中Re和Rf各自独立地选自氢和CV2烷基；(环B)选自苯基和4至6元含氮环结构；(环C)选自4至6元含氮环结构；其中(环C)任选被一至两个独立地选自Cy烷基的取代基取代。3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中 a为O至I的整数；X选自_ S-和-O-;R1选自CV2烷基； b为O至2的整数；R2选自卤素、Q_2烷基、-O-Ch烷基、硝基和NRaRb ;其中Ra和Rb各自独立地选自氢和 (V2烷基；R3选自氢、羟基和-O-CV2烷基；Y为CH且Z为CH ;作为另一种选择，Y为CH且Z为N ;作为另一种选择，Y为N且Z为N；Q选自-(!^。-(环幻、-仏1)。-(环抝-(环0和-(环Β)-Ι>(环C); c为O至I的整数；L1 选自-CH2-、-CH (OH) -、-CH2CH2-、-CH=CH-、- 0_、-O-CH2-、-C (O) -、-C (O) -C (O) -、-C ( O) -CH2-、-C (O) -N (R4) -、-N (R4) -、-N (R4) -CH2-、-N (R4) -CH2CH2-, -N (R4) - (CO) -、-N (R4) -C (O)--CH2-, -N (R4) -C (O) -CH2-CH2-和-N (R4) -C (O) -N (R5)-;其中 R4 和 R5 各自独立地选自氢和(V2烷基；(环Α)选自苯基和4至9元含氮环结构；其中(环Α)任选被选自如下的取代基取代 齒素、Cp4 烧基、氛基、氛基、-C (O) -CH2-NH2、-C (O) -CH2CH2-NH2、-C (=NH) -NH2 和苯基；(环B)选自苯基和4至6元含氮环结构；(环C)选自4至6元含氮环结构；其中(环C)任选被一至两个独立地选自Cu烷基的取代基取代。4.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中a为O至I的整数；X选自_ S-和-O-;R1选自甲基和乙基； b为O至2的整数；R2选自溴代基、氟代基、甲基、甲氧基、硝基和氨基；R3选自氢*、轻基、_0-甲基和_ O-乙基；Y为CH且Z为CH ;作为另一种选择，Y为CH且Z为N ;作为另一种选择，Y为N且Z为N；Q选自-(!^。-(环幻、-仏1)。-(环抝-(环0和-(环Β)-Ι>(环C); c为O至I的整数；L1 选自-CH2-、-CH (OH) -、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-O-、-O-CH2-、-C (O) -、-C (O) -NH-、-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：X张，MC阿巴德，AC吉布斯，G廓，LC廓，F宋，Z隋，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：
国别省市：