本发明专利技术涉及稳定化免疫调控性RNA(SIMRA)化合物。更具体地，本发明专利技术提供新型稳定化寡核糖核苷酸作为免疫调节剂用于免疫疗法应用的治疗用途。本发明专利技术提供了新的基于RNA的寡核糖核苷酸，其具有改善的核酸酶和RNA酶稳定性，而且具有经由TLR7和/或TLR8的免疫调控活性。
【技术实现步骤摘要】
一般而言，本专利技术涉及免疫学和使用寡核糖核苷酸作为免疫调控剂的免疫疗法应用的领域。更具体地，本专利技术涉及免疫调控性RNA组合物和使用它们经由Toll样受体8 (TLR8)、Toll样受体7 (TLR7)及TLR7和TLR8 二者调控免疫应答的方法。
技术介绍
基于应答中牵涉的细胞子集，免疫应答牵涉先天性和适应性应答两者。例如，经典的细胞介导的功能(诸如迟发型超敏感性和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活化)中牵涉的T辅助(Th)细胞是Thl细胞，而作为B细胞活化的辅助细胞牵涉的Th细胞是Th2细胞。免疫应答的类型受到响应抗原暴露而生成的细胞因子和趋化因子的影响。细胞因子通过影响T辅助细胞I (Thl)和T辅助细胞2 (Th2)的平衡(其直接影响发生的免疫应答的类型)而为控制免疫应答提供一种手段。若平衡朝向更高数目的Thl细胞，则发生细胞介导的免疫应答，包括细胞毒性T细胞(CTL)活化。在平衡朝向更高数目的Th2细胞时，则发生体液的或抗体的免疫应答。这每一种免疫应答导致不同的一组细胞因子自Thl和Th2细胞分泌。由Thl和Th2细胞分泌的细胞因子的差异可能是这两种T细胞子集的不同生物学功能的结果。Thl细胞牵涉身体对抗原(例如病毒感染、细胞内病原体、和肿瘤细胞)的先天性应答。对抗原的初始应答可以是自抗原呈递细胞(例如活化的巨噬细胞和树突细胞)分泌IL-12和伴随的Thl细胞活化。活化Thl细胞的结果是某些细胞因子(例如IL-2、IFN-Y和其它细胞因子)的分泌和伴随的抗原特异性CTL的活化。已知Th2细胞响应细菌、寄生物、抗原和变应原而活化，并且可经由分泌某些细胞因子(例如IL-3、IL-4、IL-5、IL_6、IL-9、IL-10、IL-13和其它细胞因子)和趋化因子而介导身体的适应性免疫应答(例如免疫球蛋白生成和嗜曙红细胞活化)。这些细胞因子中某些的分泌可导致B细胞增殖和抗体生成升高。另外，这些细胞因子中的某些可刺激或抑制其它细胞因子的释放(例如IL-10抑制自Thl细胞分泌IFN- Y和自树突细胞分泌IL-12)。最后，Thl和Th2细胞之间的平衡及响应选定的刺激物而释放的细胞因子和趋化因子能在身体的免疫系统如何响应疾病中具有重要的作用。例如，IFN-α可抑制丙型肝炎，而MIP-Ia和ΜΙΡ_1 β (分别也称为CCL3和CCL4)可抑制HIV-I感染。Thl/Th2免疫应答的最佳平衡呈现使用免疫系统治疗和预防多种疾病的机会。在哺乳动物中，可以通过例如引入细菌或含有非甲基化CpG 二核苷酸的合成DNA来诱导Thl免疫应答，该免疫应答源自于特定寡核苷酸序列(例如非甲基化的CpG)被呈递给某些免疫细胞上称为样式识别受体(PRR)的受体。这些PRR中的某些是Toll样受体(TLR)。在响应微生物感染而诱导先天性免疫应答中紧密牵涉TLR。在脊椎动物中，TLR由已知识别病原体相关分子样式的十种蛋白质(TLR1至TLR10)的一个家族组成。在这十种蛋白质中，已知TLR3、7、8、和9位于细胞内的内体中，而且识别核酸(DNA和RNA )和小分子诸如核苷和核酸代谢物。已知TLR3和TLR9分别识别存在于病毒的和细菌的和合成的DNA中的核酸诸如dsRNA和非甲基化CpG 二核苷酸。已经显示了，细菌DNA活化免疫系统，并产生抗肿瘤活性(Tokunaga T等，J. Natl. Cancer Inst.(1984)72:955-962;Shimada S 等，Jpn. H cancer Res,1986,77,808-816;YamamotoS等，Jpn. J. Cancer Re s.，1986，79，866-7 3 ; Me s s i na, J 等，J.Immunolo·(1991) 147:1759-1764)。使用含有CpG 二核苷酸的反义寡核苷酸的其它研究已经显示了免疫应答的刺激(Zhao Q 等，Biochem. Pharmacol. 1996，26，173-82)。随后的研究显示了 TLR9识别存在于细菌的和合成的DNA中的非甲基化CpG基序(Hemmi H等，Nature. (2000) 408:740-5)。对含有CpG的硫代磷酸酯寡核苷酸的其它修饰也能影响它们经由TLR9起作用和调控免疫应答的能力(参见例如Zhao等，Biochem.Pharmacol. (1996)51:173-182;Zhao 等,Biochem Pharmacol. (1996)52:1537-1544;Zhao等，Antisense Nucleic Acid Drug Dev. (1997)7:495-502;Zhao 等，Bioorg. Med. Chem.Lett. (1999)9:3453-3458;Zhao 等,Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000) 10:1051-1054;Yu等，Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000) 10 : 2585-2588 ; Yu 等，Bioorg. Med. Chem. Lett.(2001)11:2263-2267;及 Kandimalla 等，Bioorg. Med. Chem. (2001)9:807-813)。另外，结构活性关系研究已经容许鉴定如下的合成基序和新的基于DNA的结构，它们诱导的特异性免疫应答序型(profile)与那些源自于非甲基化CpG 二核苷酸的截然不同(KandimallaER 等，Proc Natl Acad Sci USA. (2005) 102:6925-30. Kandimalla ER 等，Proc NatlAcad Sci USA. (2003) 100:14303-8. Cong YP 等，Biochem Biophys Res Commun.(2003)310:1133-9. Kandimalla ER等，Biochem Biophys Res Commun. (2003)306:948-53.Kandimalla ER 等，Nucleic Acids Res. (2003)31:2393-400. Yu D 等，Bioorg Med Chem.(2003) 11:459-64. Bhagat L 等，Biochem Biophys Res Commun. (2003)300:853-61. Yu D等，Nucleic Acids Res. (2002) 30:4460-9. Yu D 等，J Med Chem. (2002) 45:4540-8. Yu D等，Biochem Biophys Res Commun. (2002)297:83-90. Kandimalla ER等，Bioconjug Chem.(2002)13:966-74. Yu D, K 等,Nucleic Acids Res. (2002)30:1613—9. Yu D 等,BioorgMed Chem. (2001)9:2803-8.Yu D 等，Bioorg Med Chem Lett. (2001) 11:2263-7.Kandimalla ER 等，Bioorg Med Chem. (2001)9:8本文档来自技高网...
【技术保护点】
选自下组的SIMRA化合物：(a)5’？AUGCUGCGCUG？M？GUCGCGUCGUA？5’;(b)5’？UG1CUG1CUUUUG1？X？G1UUUUCG1UCG1U？5’;(c)5’？UG1UUG1UUUG1UG1？X？G1UG1UUUG1UUG1U？5’;和(d)5’？UG1AUG1AAG1CUU？X？UUCG1AAG1UAG1U？5’;其中为7？脱氮？rG，M为顺,顺？环己烷三醇，且X为甘油接头。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：埃坎巴R坎迪马拉，兰涛，王大庆，莱克什米巴加特，苏迪尔阿格拉沃尔，
申请(专利权)人：艾德拉药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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