稠合三环甲硅烷基化合物及其用于治疗病毒性疾病的方法技术

本发明专利技术涉及式(I)的新型稠合三环甲硅烷基化合物：及其可药用盐，其中A、B、C、D、M1、X1和X2如本文中定义。本发明专利技术还涉及包含至少一种稠合三环甲硅烷基化合物的组合物和使用该稠合三环甲硅烷基化合物治疗或预防患者的HCV感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型稠合三环甲硅烷基化合物、包含至少一种稠合三环甲硅烷基化合物的组合物和使用该稠合三环甲硅烷基化合物治疗或预防患者的HCV感染的方法。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体。相当一部分的这些HCV-感染个体产生严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌，这些常常是致命的。HCV是正义单链包膜RNA病毒，其已被暗示为非甲非乙型肝炎(NANBH)，特别是血液相关的NANBH (BB-NANBH)中的主要病因(参见国际公开No. WO 89/04669和欧洲专利公开No. EP 381 216)。NANBH不同 于其它类型的病毒诱发的肝病，如甲肝病毒(HAV)、乙肝病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)以及不同于其它形式的肝病，如酒精中毒和原发性胆汁性肝硬化。公认的是，持续性HCV感染与慢性肝炎相关，因此，对HCV复制的抑制是可用于预防肝细胞癌的可行策略。HCV感染的当前疗法包括α-干扰素单一疗法以及α-干扰素和利巴韦林的联合疗法。这些疗法已表明在一些慢性HCV感染患者中有效，但受困于差效力和不利的副作用，目前致力于发现可用于治疗和预防HCV相关疾病的HCV复制抑制剂。针对HCV治疗的当前研究努力包括使用反义寡核苷酸、游离胆汁酸(如熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸)和结合胆汁酸(如牛磺熊脱氧胆酸)。膦甲酸酯也已被提出可能可用于治疗各种病毒感染，包括HCV。但是，即使使用相同的接种物，高度病毒株异质性和免疫逃避和防再感染性的缺乏阻碍了疫苗开发。由于这些治疗障碍，针对特异性病毒靶的小分子抑制剂的开发已成为抗HCV研究的主要焦点。含和不含结合配体的NS3蛋白酶、NS3 RNA解旋酶、NS5A和NS5B聚合酶的晶体结构的测定已提供可用于特异性抑制剂的合理设计的重要的结构理解。最近注意力已集中于鉴定HCV NS5A抑制剂。HCV NS5A是缺乏指定的酶功能的447氨基酸磷蛋白。其根据磷酸化状态作为凝胶上的56kd和58kd带存在(Tanji，等人JVirol. 69:3980-3986 (1995) )。HCV NS5A存在于复制复合体中并可能是从RNA复制转换至传染性病毒生成的原因(Huang, Y等)κ，Virology 364:1-9 (2007))。已经报道了多环HCV NS5A抑制剂。参见美国专利公开Nos. US20080311075、US20080044379、US20080050336, US20080044380, US20090202483 和 US2009020478。在国际专利公开Nos. WO 10/06568UW0 10/065668和WO 10/065674中公开了具有稠合三环部分的HCV NS5A抑制剂。在美国专利公开No. US20060276511中描述了其它HCV NS5A抑制剂和它们用于降低HCV感染人类的病毒载量的用途。专利技术概述 一方面，本专利技术提供式(I)的化合物权利要求1.具有下式的化合物2.权利要求I的化合物，其中B是含有至少一个氮原子的5-元单环亚杂芳基，其中所述5-元单环亚杂芳基可任选稠合到苯、吡啶或嘧啶环上且其中所述5-元单环亚杂芳基或其稠合对应物可任选和独立地在一个或多个环氮原子上被R6取代和在一个或多个环碳原子上被R12取代。3.权利要求I和2中任一项的化合物，其中A和D各自独立地为4至7-元单环杂环烷基、7至11-元双环杂环烷基或R15，其中所述4至7-元单环杂环烷基或所述R15基团可任选稠合到3至7-元环烷基、4至7-元杂环烷基或芳基上；且其中所述4至7-元单环杂环烷基可任选和独立地在一个或多个环氮原子上被R4取代和在一个或多个环碳原子上被R12取代，以使相同环碳原子上的两个R12基团与它们连接的碳原子一起可连接形成螺环3至7-元环烷基或螺环4至7-元杂环烷基；其中A和D的至少一个是R15。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中A和D各自独立地选自5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中A和D各自独立地选自6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中每一处的R4独立地为7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Ra是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、-CH2CH2Si (CH3) 3、_CH2CH2CF3、吡喃基、苄基或苯基且R1是甲基、乙基或异丙基。8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中每一处的R4是9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中B是10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中C是11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中C是12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中C是13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中基团14.权利要求1-13中任一项的化合物,其中基团15.权利要求1的化合物,其具有式:16.权利要求15的化合物，其中C是17.权利要求15或16中任一项的化合物，其中C是18.权利要求I的化合物，其具有式19.权利要求15-18中任一项的化合物，其中一处的Z是-Si(CH3)2-O20.权利要求15-19中任一项的化合物，其中一处的Z是-CF2-。21.权利要求1-20中任一项的化合物的二盐酸盐。22.权利要求I的化合物，其具有结构23.权利要求I的化合物，其具有结构滿方吟着fi^B1^,叫為知冷辦旁‘24.药物组合物，包含有效量的权利要求1-23中任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。25.根据权利要求24的药物组合物，进一步包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。26.根据权利要求25的药物组合物，进一步包含选自HCV蛋白酶抑制剂、HCVNS5A抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的第三治疗剂。27.根据权利要求1-23中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于在需要其的患者中抑制HCV NS5B活性或用于预防和/或治疗HCV感染的药物中的用途。28.治疗HCV感染患者的方法，包括给予有效预防和/或治疗所述患者的HCV感染的量的根据权利要求1-23中任一项的化合物或其可药用盐的步骤。29.根据权利要求28的方法，进一步包括向所述患者给予聚乙二醇化-干扰素α和HCV蛋白酶的步骤。30.根据权利要求28或29的方法，进一步包括向所述患者给予利巴韦林的步骤。全文摘要本专利技术涉及式(I)的新型稠合三环甲硅烷基化合物及其可药用盐，其中A、B、C、D、M1、X1和X2如本文中定义。本专利技术还涉及包含至少一种稠合三环甲硅烷基化合物的组合物和使用该稠合三环甲硅烷基化合物治疗或预防患者的HCV感染的方法。文档编号C07F7/08GK102918049SQ201180023353 公开日2013年2月6日 申请日期2011年3月4日 优先权日2010年3月9日专利技术者A.G.奈尔, K.M.克尔蒂卡, S.H.金, J.A.科茨洛夫斯基, S.罗森布卢姆, O.B.塞尔尤廷, M.黄, W.余, Q.曾 申请人:默沙东公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AG奈尔，KM克尔蒂卡，SH金，JA科茨洛夫斯基，S罗森布卢姆，OB塞尔尤廷，M黄，W余，Q曾，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：
国别省市：