本发明专利技术涉及某些可用作脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)调节剂和作为FAAH显像剂的氮杂吲哚衍生物。本发明专利技术也涉及包括作为活性成分的这些化合物的药物制剂以及所述化合物及其制剂在治疗某些病症，包括骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病性神经病变、带状疱疹神经痛、骨骼肌疼痛和纤维肌痛，以及急性疼痛、偏头痛、睡眠障碍、阿尔茨海默病和帕金森病中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作FAAH调节剂的氮杂吲哚衍生物相关申请的交叉参考 本申请要求2010年5月6日提交的美国临时申请序列号61/331，974的优先权。
技术介绍
本申请公开了抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的化合物，包括所述化合物的组合物，以及使用其的方法。作为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂的·本申请公开的化合物可用于治疗将会得益于对脂肪酸酰胺水解酶的抑制和内源性脂肪酸酰胺的增加的疾病、病症或障碍。脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是大量地表达于整个CNS(Freund等人，Physiol.Rev. 2003 ;83:1017-1066)以及周围组织，诸如，例如，胰腺、脑、肾脏、骨骼肌、胎盘和肝脏(Giang, D. K.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1997，94，2238-2242 ；Cravatt等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004，101，29，10821-10826)中的酶。FAAH 水解内源性信号脂质的脂肪酸酰胺(FAA)家族。脂肪酸酰胺的一般类别包括N-酰基乙醇酰胺类(NAEs)和脂肪酸伯酰胺类(FAPAs)。NAEs的实例包括花生四烯酸乙醇胺(anandamide)(AEA)、棕榈酰乙醇酰胺(PEA)和油酰乙醇酰胺(OEA)。FAPAs的实例包括9-Z-十八碳烯酸胺或油酸酸胺(McKinney M K 和 Cravatt B F 2005. Annu Rev Biochem 74:411-32)。另一类别的内源性信号脂质的脂肪酸酰胺家族是N-酰基牛磺酸类，其也已经显示出在清除或抑制FAAH之后含量升高并且显示出作用于钙通道的瞬时受体电位(TRP)家族，尽管其功能上的后果尚不清楚(Saghatelian A,等人，Biochemistry. 2004, 43:14332-9，Saghatelian A,等人，Biochemistry, 2006, 45:9007 -9015) 除脂肪酸酸胺以外，FAAH也可以水解某些脂肪酸酯，诸如，例如，2 -花生四烯酸甘油酯(2-arachidonylglycerol,2-AG)，其为另一种内源性大麻素(Mechoulam 等人，Biochem. Pharmacol. 1995 ；50:83-90 ；Stella 等人，Nature, 1997 ；388:773-778 ；Suguria 等人，Biochem. Biophys.Res. Commun. 1995;215:89-97)。抑制FAAH被期望导致花生四烯酸乙醇胺和其它脂肪酸酰胺水平的升高。脂肪酸酰胺的所述升高导致疼痛阈值(noiceptive threshold)的升高。因此,FAAH的抑制剂可用于治疗疼痛(Cravatt, BF ；Lichtman, AH Current Opinion in Chemical Biology 2003,7，469 - 475)。这样的抑制剂可用于治疗可以使用脂肪酸酰胺或大麻素受体调节剂治疗的其它病症，诸如，例如，焦虑、睡眠障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、饮食障碍、代谢失调、心血管疾病和炎症(Simon 等人，Archives of Gen. Psychiatry, 2006, 63, 824-830.Kunos, G 等)κ,PharmacolRev 2006, 58，389 - 462)。在一些实施方案中，FAAH 抑制剂化合物可以被限制在外周且可以基本上不影响神经中枢的病症(neural disorders),诸如，例如，抑郁症和焦虑。最后，大麻素受体的激动也已经显示出在动物模型中减缓动脉粥样硬化的进展(参见 Steffens 等人,Nature, 2005, 434, 782-786 ;和 Steffens 等人，CurrOpin. Lipid., 2006, 17，519-526)。因此，预期增加内源性大麻素能脂肪酸酰胺(例如，花生四烯酸乙醇胺)的水平有效地治疗发展中的动脉粥样硬化或降低其风险。抑制FAAH也导致棕榈酰乙醇酰胺的增加，其被认为是部分地通过活化过氧化物酶体增殖子活化的受体α (PPAR-α)起作用以调节多个通路(包括例如神经性和炎性病症诸如惊厥(convulsions)、神经毒性、痉挛状态中的痛觉)和减轻炎症(例如，异位性湿疫和关节炎中的炎症)(LoVerme J 攀yL The nuclear receptor peroxisomeproliferator-activated receptor—alpha mediates the anti-inflammatory actionsof palmitoylethanolamide. Mol Pharmacol 2005，67，15 - 19 ；LoVerme J 等人，The search for the palmitoylethanolamide receptor. Life Sci 2005，77:1685 - 1698. Lambert DM 等人，The palmitoylethano lamide family: a new class ofanti-inflammatory agents Curr Med Chem 2002, 9: 663 - 674 ；Eberlein B,等人，Adjuvant treatment of atopic eczema: assessment of an emollient containingN-palmitoyIethanolamine (ΑΤ0ΡΑ study)。 J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008,22:73-82. Re G, 等 Α Palmitoylethanolamide, endocannabinoids and relatedcannabimimetic compounds in protection against tissue inflammation and pain:potential use in companion animals. Vet J. 2007 173:21-30·)。因此，抑制 FAAH 可用于治疗各种疼痛和炎性病症，诸如骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病性神经病变、带状疱 疹神经痛、骨骼肌疼痛和纤维肌痛。同样认为某些脂肪酸酰胺(诸如，例如，0ΕΑ)通过过氧化物酶体增殖子活化的受体α (PPAR-α)起作用以调节不同的生理学过程，包括，例如喂养(feeding)和脂解作用。与此相一致，已经显示人脂肪组织结合和代谢内源性大麻素类，诸如花生四烯酸乙醇胺和2-花生四烯酸甘油酯(参见 Spoto 等人，Biochimie 2006, 88，1889-1897 ;和 Matias等人，J. Clin. Endocrin. & Met.，2006，91，3171-3180)。因此，在体内抑制FAAH活性导致体脂、体重、热量摄入和肝脏甘油三酸酯水平的降低。然而，与其它通过PPAR-α起作用的降脂剂(anti-lipidemic agents)(例如，贝特类(fibrates))本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：AM瓦尔吉，PG南特梅特，KP穆尔，RA斯托尔，L瓦萨洛，C克里特索拉斯，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：
国别省市：
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