本发明专利技术提供代谢稳定性优异、且选择性地结合至EP4受体的化合物、以及含有其的药剂。已经发现式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1和R2各自独立地为氢原子或碳原子数1至3的直链烷基，R3为氢原子、碳原子数1至4的烷基、烷氧基烷基、芳基、卤素原子或卤代烷基，具有不同于已知PGI2类的选择性EP4激动剂作用，因此，含有该化合物的药剂可用于预防和/或治疗免疫疾病、心血管疾病、心脏疾病、呼吸道疾病、眼科疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、骨疾病、消化道疾病、神经疾病、皮肤疾病等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及7，7- 二氟前列腺素I2衍生物、或其药学上可接受的盐、其药物组合物、及其制药用途，其中，前列腺素(以下称作PG)的C-I位的羧基被四唑基取代，并且两个氟原子键合于PG的C-7位。更具体地，本专利技术涉及7，7- 二氟前列腺素I2衍生物，其是对于预防或治疗免疫疾病、心血管疾病、心脏疾病、呼吸道疾病、眼科疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、骨疾病、消化道疾病、神经疾病、皮肤疾病等有用的EP4激动剂。
技术介绍
天然PG类各自会与它们的特异性受体结合，并展现出特征性作用。PGI2、PGE2,PGD2, PGF2 α和血栓素A2 (TXA2)各自的受体分别被称为IP、EP、DP、FP和TP。进而，EP进一步具有四个亚型，EP1、EP2、EP3和EP4。这些PG受体在器官和细胞中显示不同的表达模式，即便该受体是在相同细胞中表达，由此所显示的作用也不同。 尽管天然PG类的衍生物会受到原始碳骨架的影响，但它们会随着结构变化而结合至各种受体(非专利文献I和2)。代替前列腺素的C-I位的羧基而具有四唑基的PG衍生物已在下述专利文献1-4、非专利文献2等中被报道。进而，还报道了 7，7-二氟PGI2类及其制造方法(专利文献5和6)。此外，7，7-二氟PGI2类被记载可用作心血管疾病的预防或治疗剂(专利文献5)。7，7- 二氟PGI2类不仅强结合至IP，而且还弱结合至EP1-4 (非专利文献4和5)。然而，选择性EP4激动剂尚未被报道，所述选择性EP4激动剂是7，7- 二氟PGI2类之一，显示出对IP、EP1、EP2和EP3的弱结合亲和力，以及仅强且选择性地与EP4结合。EP4表达于免疫细胞、炎症细胞、消化器官、血管、神经细胞、眼、肾、骨等中，EP4激动剂被研究和开发为免疫疾病、消化道疾病、心血管疾病、心脏疾病、神经疾病、眼科疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、骨疾病等的药剂。该EP4激动剂抑制TNF- α产生、促进IL-10产生、抑制炎症反应和免疫反应，并且被认为可用作预防和/或治疗免疫疾病或炎症疾病，比如自身免疫疾病(即，肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮)、移植后的排斥反应等、哮喘、神经细胞死亡、关节炎、肺损伤、肺纤维化、肺气肿、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、肝病、急性肝炎、肾炎(急性肾炎、慢性肾炎)、肾衰竭、全身炎症反应综合征、败血症、噬红细胞综合征、巨噬细胞活化综合征、斯蒂尔氏病、川崎病、烧伤、全身性肉芽肿、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、透析时的高细胞因子血症、多器官衰竭、休克和银屑病。ΕΡ4激动剂被认为可用于预防和/或治疗动脉硬化，因为其抑制巨噬细胞的活化(非专利文献6)。ΕΡ4激动剂被认为可用作心绞痛或心肌梗塞的预防和/或治疗剂，因为其对心脏缺血-再灌流损伤具有保护作用(非专利文献7)。ΕΡ4激动剂被认为还可用作由脑出血、脑梗塞、蛛网膜下腔出血等造成的脑失调的预防和/或治疗剂，因为其对脑的缺血-再灌流损伤也具有保护作用(非专利文献8)。EP4激动剂被认为还可用作肝的缺血-再灌流损伤的预防和/或治疗剂(非专利文献9)。EP4激动剂被认为可用作青光眼的预防和/或治疗剂，因为其具有降低眼内压作用(非专利文献10)。EP4激动剂被认为还可用于预防和/或治疗肾小球肾炎和糖尿病肾炎，因为EP4大量表达在肾小球中(非专利文献11)。EP4激动剂被认为可用于预防和/或治疗秃头、脱发等，因为EP4还参与头发生长和头发恢复(非专利文献12)。EP4激动剂被认为可用作促宫颈成熟(促进)剂，因为EP4还参与促宫颈成熟(非专利文献13)。 EP4激动剂被认为可用作骨质疏松症的预防和/或治疗剂、或用作骨折的治愈促进剂，因为EP4还参与成骨作用(非专利文献14和15)。因为EP4表达于血管中，EP4激动剂使血管松弛并有助于增大血流量，因而其被认为可用于预防和/或治疗肺动脉高血压、外周动脉闭塞(闭塞性动脉硬化和血栓闭塞性血管炎)以及归因于外周循环障碍的各种症状(伴随于腰椎椎管狭窄的间歇性跛行、下肢麻痹、雷诺氏综合征、勃起功能障碍、痔疮等)(非专利文献16-20)。EP4表达于成纤维细胞中，EP4激动剂被认为促进碱性成纤维细胞生长因子的表达，且可用于促进褥疮和创伤的治愈(非专利文献21)。已报道了 EP4表达于耳蜗中，EP4激动剂还可用于预防和/或治疗由声响诱发的听力障碍(非专利文献22)。消化道的炎症可见于口腔、食道、胃、小肠、大肠和肛门，且包括急性炎症和慢性炎症。粘膜上皮受到物理或化学刺激的影响或者被细菌或病毒感染时会诱发炎症，并取决于该炎症的程度而发生糜烂或溃疡病变。紧张所致的胃酸过度分泌会导致胃炎、胃溃疡或十二指肠溃疡。此外，酒精的过量摄入会引起粘膜血流淤积或者胃动力下降所致的胃酸倒流，因而导致胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡或食道炎。长期服用非留体抗炎药的整形外科患者、类风湿性关节炎患者等会患上药源性胃溃疡或十二指肠溃疡。此外，癌症患者会产生伴随放射疗法而发病的放射性肠炎或者伴随抗癌药物治疗而发病的药源性肠炎。而且，患有结核病、阿米巴痢疾等的患者会产生比如肠结核或阿米巴性结肠炎的感染性肠胃炎。除此以外，还会由于血流阻塞所致的缺血而产生缺血性肠炎等。如果患有消化道炎症的患者的免疫异常，则即使除去了病因，器官的修复仍然受阻而使病症变成慢性。在这些消化道炎症性疾病中，广义上将肠道中有炎症的疾病称为炎症性肠疾病。另一方面,还存在着原因不明的炎症性肠道疾病。溃疡性结肠炎和克罗恩氏病是两种众所周知的疾病，它们是狭义上的炎症性肠疾病。而且，炎症性肠道疾病也包括如肠道白塞氏病和单纯性溃疡的相似疾病。它们是伴随反复的缓解和复发的难治性慢性胃肠道疾病，其中，认为该疾病的主要病因是肠道上皮的防御力下降、或者对进入肠道组织中的肠道细菌的异常肠道免疫反应。溃疡性结肠炎是从直肠开始在大肠粘膜中连续地形成糜烂和溃疡的慢性结肠疾病，其症状包括腹痛、腹泻、血便、发烧等。另一方面，在克罗恩氏病中，可以在从口腔到大肠及肛门的任意消化道中发生病变。该疾病的特征是胃肠道中的不连续纵向溃疡和鹅卵石样外观，其症状包括腹痛、腹泻、发烧、营养物吸收障碍所致的营养不良、贫血等。对于预防和/或治疗消化道炎症性疾病中的炎症，在已知病因的情况下则去除或抑制病因。例如，对胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡等中的炎症使用抗酸剂、抗胆碱剂、组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等，以抑制胃酸的分泌和作用。另外，对于由非留体抗炎药(其抑制PGE2产生)所诱发的炎症，使用PGE衍生物等以补充PGE2。然而，不使用PGI2衍生物。另一方面，狭义上的炎症性肠疾病的预防或治疗包括药物疗法、营养(饮食)疗法和手术疗法。对于药物疗法，使用5-胺基水杨酸制剂(喷他沙、柳氮磺吡啶)、类固醇(泼尼松龙)、免疫抑制剂(硫唑嘌呤、巯基嘌呤和他克莫司)、抗TNF- α抗体(英夫单抗)等。最近报道了 ΕΡ4激动剂对于炎症性肠疾病有效(非专利文献23-25)。 另外，因为ΕΡ4还参与粘膜保护作用，ΕΡ4激动剂被认为可用于预防和/或治疗比如胃溃疡、十二指肠溃疡等的胃肠道损伤和口腔炎(非专利文献26)。现有技术文献 专利文献 专利文献I:DE 2405255 专利文献 2: WO 03/10本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：村田隆彦，天川昌洋，寺平晋，松村靖，小西克彦，
申请(专利权)人：科研制药株式会社，旭硝子株式会社，
类型：
国别省市：
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