药物组合物，其包含化合物1，(3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸)和至少一种选自下列的赋形剂：填料，稀释剂，崩解剂，表面活性剂，粘合剂，助流剂和润滑剂，该组合物适合于口服给予需要其的患者，用于治疗CFTR介导的疾病，例如囊性纤维化。治疗需要其的患者的方法，包括口服给予患者化合物1的药物制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2-二氟苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基 ...的制作方法
本专利技术涉及包含，2-二氟苯并 二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物I)的药物组合物、制备这种组合物的方法和给予含有该化合物的药物组合物的方法。置量 CFTR是在各种细胞类型中表达的cAMP/ATP介导的阴离子通道，包括吸收和分泌上皮细胞，在这些细胞中，它调节阴离子穿过膜的流量，以及其它离子通道和蛋白的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于保持电解质在整个身体(包括呼吸和消化组织)中的转移 是很关键的。CFTR由大约1480个编码蛋白的氨基酸组成，这种蛋白由串联重复的跨膜结构域构成，各自包含六个跨膜螺旋和一个核苷酸结合域。两个跨膜结构域通过带有多个磷酸化位点的大的极性调节(R)域连接，这种位点调节通道活性和细胞运输(trafficking)。已经鉴定了编码CFTR的基因，并将其排序(参见Gregory，R. J.等人(1990)Nature 347:382-386; Rich, D. P.等人(1990) Nature 347:358-362)，(Riordan, J.R.等人(1989) Science 245:1066-1073)。这种基因的缺陷导致CFTR的突变，从而导致囊性纤维化(“CF”)，这是在人类当中最常见的致命性遗传疾病。在美国，在每2，500个幼儿当中，囊性纤维化影响大约一个幼儿。在常规美国人口中，高达一千万人携带缺陷基因的单个副本，但没有明显的有害影响。与此相反，带有CF相关基因的两个副本的个体出现虚弱和CF的致命后果，包括慢性肺疾病。在患有囊性纤维化的患者中，在呼吸上皮中内源性表达的CFTR的突变导致顶端阴离子分泌降低，从而导致离子和流体输送的失调。所导致的阴离子输送的降低有助于粘液在肺中的积聚增加，并且伴有微生物感染，最终导致CF患者死亡。除了呼吸系统疾病之夕卜，CF患者典型地具有胃肠问题和胰腺机能不全，如果未经治疗，会导致死亡。另外，患有囊性纤维化的大部分男性不能生育，并且在患有囊性纤维化的女性当中，生育力降低。与CF相关基因的两个副本的严重后果相反，带有CF相关基因的单个副本的个体对霍乱和脱水(起因于腹泻)的耐受性提高，这也许可以解释CF基因在人群中相对频繁出现的原因。CF染色体的CFTR基因的序列分析展现了导致各种疾病的突变(Cutting，G.R.等人(1990)Nature 346:366-369; Dean, Μ.等人(1990)Cell 61:863:870;和 Kerem,B-S.等人(1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S 等人(1990) Proc. Natl. Acad.Sci. USA 87:8447-8451)。迄今为止，按照科学和医学文献的报道，在CF基因中，已经鉴定了导致1000种以上疾病的突变。最流行的突变是CFTR氨基酸序列的508位缺失苯丙氨酸，并且通常称为Λ F508-CFTR。这种突变出现在大约70%的囊性纤维化的病例中，并且与严重疾病有关。其它突变包括R117H和G551D。在ΛF508-CFTR中缺失残基508妨碍了未成熟(nascent)蛋白正确地折叠。这导致突变蛋白不能脱离ER，从而不能输送至质膜。结果，存在于膜上的通道数目远比在表达野生型CFTR的细胞中所观察到的数目少。除了输送受损之外，突变导致通道门控出现缺陷。膜中的通道数减少和门控缺陷一起导致阴离子穿过上皮的输送降低，从而导致离子和流体输送出现缺陷。(Quinton, P. Μ. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727)。然而，研究表明，即使少于野生型的CFTR，膜中AF508-CFTR的数量减少是功能性的减少。(Dalemans等人(1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning等人，supra; Pasyk and Foskett (1995),J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。除了 ΛF508-CFTR之外，导致疾病的 CFTR 的其它突变(其导致运输(trafficking)、合成和/或通道门控出现缺陷)可以被向上或向下调节，改变阴离子分泌，改变疾病发展和/或严重程度。虽然CFTR还输送除了阴离子之外的各种分子，但很明显，这种作用(输送阴离子)代表了输送离子和水穿过上皮的重要机制中的一个要素。其它要素包括上皮Na+通道，ENaC, Na+/2C17K+共同转运体，Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道(负责将氯吸收到细胞中)。这些要素进行合作，通过它们的选择性表达，和在细胞内定位，达到定向输送穿过上皮。通过顶膜上存在的ENaC和CFTR与细胞基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵和 Cl—通道的协调作用进行氯吸收。氯从腔面的继发性主动运输导致胞内氯的积聚，其然后通过Cl—通道被动地脱离细胞，导致向量运输。基底外侧表面上排列的Na+/2C17K+共同转运体、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道和腔面上的CFTR通过腔面上的CFTR来协调氯的分泌。因为水本身多半不能主动输送，所以，其依赖于微小的跨上皮渗压梯度(通过钠和氯的总体流动产生)流过上皮。正如以上的讨论，人们相信，AF508-CFTR中缺失残基508可以妨碍未成熟蛋白正确地折叠，导致这种突变蛋白不能脱离ER，从而不能输送至质膜。结果，存在于质膜中的成熟蛋白的数量不足，并且氯在上皮组织内的输送显著地减少。事实上，通过ER机构加工ATP结合盒(ABC)转运体的缺陷内质网(ER)的这种细胞现象不但表明了其是构成CF疾病的基础、而且是构成许多其它孤立性和遗传疾病的基础。使ER机构机能失调的两个途径是丧失与蛋白的ER输出(export)进行连接，导致降解，或这些有缺陷的/折叠错误的蛋白的 ER积聚。国际PCT公开TO2007056341 公开了 , 2-二氟苯并 二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的盐形式，作为CFTR活性的调节齐 二氧杂环戊烯_5_基)环丙甲酰胺基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的I型(其基本上是晶体和游离盐形式，被称为I型化合物I)。美国临时专利申请61/321，729(2010年4月7日申请)公开了 3-(6-(I-(2，2-二氟苯并 二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的II型和HCl盐形式A(分别是II型化合物I和化合物I HCl盐形式A)。本文以引证的方式结合所有申请的全部内容。然而，还需要容易制备并且适合于用作治疗的含有I型、II型或HCl盐形式A的化合物I的药物组合物。概沭 本专利技术涉及含有，2-二氟苯并 二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物I)的药物组合物、药物制剂和固体剂型，其具有下面的结构权利要求1.口服给药片剂，其包含 a.化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物IHCl盐形式A ； b.填料； c.稀释剂； d.崩解剂； e.表面活性剂； f.润滑剂；和 g本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MJ费尔维斯，RG阿拉戈瓦，RR考施克，IN卡迪亚拉，CR杨，
申请(专利权)人：弗特克斯药品有限公司，
类型：
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