一种氟达拉滨的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种合成氟达拉滨的新方法。它是以2-氟-9-β-D-(2′，3′，5′-三-烃氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤为原料，以氢氧化钠和氨水的混合液为反应试剂，以水和2-甲基四氢呋喃的混合液为溶剂，在0～5℃下反应1～3小时，然后经冰醋酸中和后抽滤，得到的粗固体用水重结晶活性炭脱色而得到纯净的氟达拉滨。本发明专利技术提供的氟达拉滨的制备方法是以水和绿色溶剂2-甲基四氢呋喃的混合液作为溶剂，对环境友好。另外，该合成方法与现有方法比还具有操作安全简单，反应时间短，原料价廉，产物易于纯化等优点。适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制备
，具体涉及。
技术介绍
氟达拉滨(Fludarabine),化学名为9_ β -D-阿拉伯呋喃糖_2_氟腺嘌呤,是一种抗代谢的氟化嘌呤核苷类似物，它对淋巴细胞有高度的选择性，其作用机制是掺入肿瘤细胞的DNA链或RNA链，阻止链的延伸，抑制肿瘤细胞的DNA、RNA的生物合成；同时它还能够抑制处于静止期肿瘤细胞DNA的修复及处于分裂期肿瘤细胞DNA的合成，并且具有促进这些肿瘤细胞凋亡的作用，抑制DNA和RNA聚合酶、DNA的引物酶、DNA螺旋酶和核糖核酸还原酶的活性，显示出良好疗效。该药目前被广泛地运用于治疗各种血液系统疾病，尤其是慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗，已成为治疗慢性淋巴细胞白血病和低度恶性淋巴瘤的首选药物。其磷酸酯商品名为Fludara，由德国先灵药业有限公司研制并于1991年在美国首先上市，目前在世界30多个国家使用。·已有多篇文献报道了氟达拉滨的制备方法，如美国专利5602246中是以2-氟-9-i3-D-(2'，3'，5'-三_0_乙酰基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤为原料，氨气为脱保护剂，无水乙醇为溶剂，无水乙醇和原料的比为80mL Ig0在O 5°C的反应温度下反应超过96小时，反应结束浓缩后用氯仿进行多次提纯，然后再用无水乙醇重结晶。该法的缺点是反应时间长，溶剂比例太大，而且使用了含氯溶剂，对环境会造成污染；另外，需要浓缩、洗涤等步骤，操作过程复杂。美国专利5602246中还公布了另一种氟达拉滨的制备方法，是以2-氟-9- β -D- (3'，5' -二 -O-乙酰基-2' -O- (4-硝基苯甲酰基)阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤为原料，氢氧化钠为脱保护剂，四氢呋喃和水为溶剂，在冰水混合物下反应I小时。该法虽然反应时间较短，操作相对比较简单，但收率较低。美国专利5712099中也公布了一种氟达拉滨的制备方法，即以2-氟-9-i3-D-(2'，3'，5'-三_0_乙酰基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤为原料，酶为脱保护剂。该方法虽然收率较高，但需使用价格昂贵的酶，反应条件比较苛刻，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术中的不足，提供一种工艺简单，反应时间短，成本低廉，收率高的氟达拉滨的合成方法。本专利技术的技术方案概述如下—种氟达拉滨的合成方法,是以2_氟_9_ β-D-(2' , 3' , 5' _二-经氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤为原料，以氢氧化钠和浓氨水的混合液为反应试剂，水和2-甲基四氢呋喃的混合液为溶剂，在O 5°C下反应I 3h，点TLC硅胶板检测反应，然后经冰醋酸中和后抽滤，得到的粗固体经重结晶活性炭脱色而得到纯净的氟达拉滨。所述的氢氧化钠溶液的浓度为2N，且和浓氨水的体积比为10 5 8 ;所述的氢氧化钠和浓氨水的混合液与2-氟-9-β-D-C-三-烃氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤的用量比为3 6mL lg；所述的反应用下述反应式表示权利要求1.，其特征在于以2-氟-9-β-D-(2' , 3' , 5' - 二-经氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤为原料，氢氧化钠和浓氨水的混合液为反应试剂，在适量溶剂，适宜温度条件下反应一定的时间，然后经冰醋酸中和后抽滤，得到的粗固体经重结晶活性炭脱色而得到纯净的氟达拉滨。2.根据权利要求I所述的一种新的氟达拉滨合成方法，其所述反应式为3.根据权利要求I所述的，其特征在于所述的氢氧化钠溶液的浓度为2N，且和浓氨水的体积比为10 5 8。4.根据权利要求I所述的，其特征在于所述的氢氧化钠和浓氨水的混合液与2-氟-9- β -D- (2'，3'，5'-三-烃氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤的用量比为3 6mL Ig05.根据权利要求I所述的，其特征在于所述的适量溶剂为水和2-甲基四氢呋喃的混合液，且水和2-甲基四氢呋喃的混合液的体积比为I : 10 20。6.根据权利要求I所述的一种新的氟达拉滨合成方法，其特征在于所述的适量溶剂与2-氟-9-3-0-(2'，3'，5'-三-烃氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤的用量比为10 20mL : Ig07.根据权利要求I所述的，其特征在于反应适宜温度为0 5。。。8.根据权利要求I所述的，其特征在于所述反应时间为1 3h09.根据权利要求I所述的，其特征在于所述的重结晶所用的溶剂为水，且水与氟达拉滨粗品的用量比为25 40mL Igo全文摘要本专利技术公开了一种合成氟达拉滨的新方法。它是以2-氟-9-β-D-(2′，3′，5′-三-烃氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤为原料，以氢氧化钠和氨水的混合液为反应试剂，以水和2-甲基四氢呋喃的混合液为溶剂，在0～5℃下反应1～3小时，然后经冰醋酸中和后抽滤，得到的粗固体用水重结晶活性炭脱色而得到纯净的氟达拉滨。本专利技术提供的氟达拉滨的制备方法是以水和绿色溶剂2-甲基四氢呋喃的混合液作为溶剂，对环境友好。另外，该合成方法与现有方法比还具有操作安全简单，反应时间短，原料价廉，产物易于纯化等优点。适合工业化生产。文档编号C07H1/00GK102911230SQ20121012066公开日2013年2月6日 申请日期2012年4月16日 优先权日2012年4月16日专利技术者程青芳, 王启发, 帅美, 王明逍, 谈婷 申请人:淮海工学院本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氟达拉滨的合成方法，其特征在于：以2？氟？9？β？D？(2′，3′，5′？三？烃氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤为原料，氢氧化钠和浓氨水的混合液为反应试剂，在适量溶剂，适宜温度条件下反应一定的时间，然后经冰醋酸中和后抽滤，得到的粗固体经重结晶活性炭脱色而得到纯净的氟达拉滨。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：程青芳，王启发，帅美，王明逍，谈婷，
申请(专利权)人：淮海工学院，
类型：发明
国别省市：