本申请提供了顺-FTC的多晶型物及其它晶型，提供了被称作无定形(-)-FTC和II型及III型(-)-顺-FTC的(-)-顺-FTC固体相，它们在X射线粉末衍射图、热性质和制备方法方面与I型不同。还提供了(±)-顺-FTC(即，外消旋的顺-FTC)的一种水合晶型及该水合物的脱水形式，类似地可根据X射线粉末衍射图、热性质及制备方法与FTC的其它晶型区分。这些FTC晶型可用于制备其它晶型的FTC，或用于药物组合物中。这些晶型的特别优选的用途是用于治疗HIV或乙型肝炎。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及(-)_和(±)_顺-FTC(4-氨基-5-氟-1-(2-(羟甲基)-1，3_氧硫杂环戊烷-5-基)-2 (IH)-嘧啶酮)的多晶型物及其它晶型，其药物组合物及这些组合物的应用。
技术介绍
各种合成核苷(例如AZT、D4T、DDI和DDC)在体内或体外抑制HIV复制的成功导·致研究人员在20世纪80年代后期设计和试验用杂原子取代核苷的3'-位碳原子得到的核苷。Norbeck等公开了(±) _1_胸腺嘧啶(称作(±)_ 二氧杂环戊烷-T)具有适度的抗HIV活性(EC5tl为20μπι，ΑΤΗ8细胞)，而且在200 μ m的浓度对于未感染的对照细胞无毒性。Tetrahedron Letters 30 (46), 6246 (1989)。授予BioChem Pharma, Inc.，的欧洲专利申请337713和美国专利5，041, 449公开了具有抗病毒活性的外消旋的2-取代-4-取代-1，3- 二氧杂环戊烷。PCT申请PCT US9I/09124和PCT US 93/08044公开了用于治疗HIV感染的分离的β _D_1，3-二氧杂环戊烷基核苷。W94/09793公开了使用分离的β -D-I，3- 二氧杂环戊烷基核苷治疗HBV感染。美国专利5，047，407和欧洲专利申请0382526 (也是授予BioChem Pharma, Inc.)披露一些外消旋的2-取代-5-取代-I，3-氧硫杂环戊烷核苷具有抗病毒活性，而且特别提到2-羟甲基-5-(胞嘧啶-I-基)-I，3-氧硫杂环戊烷(下面称作BCH-189)的外消旋混合物有与AZT近似相同的抗HIV活性，但毒性较小。称作3TC的BCH-189的(-)对映异构体(美国专利5，539，116，Liotta等)现已在美国市场销售，用于治疗人类中的HIV。还参见EP 513200B1。还已披露，(-)_(顺)_FTC(4-氨基-5-氟-1-(2-(羟甲基)-1，3_氧硫杂环戊烷-5-基)-2 (IH)-嘧啶酮(2R-顺)或0-1^-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戍烧)具有强有力的HIV活性。参见Schinazi, et al. , “Selective Inhibitionof Human Immunodeficiency Viruses by Racemates and Enantiomers of cis_5_Fluoro-1- [2- (Hydfoxymethyl) - I，3-0xathiolane-5-Fluoro_l - [2_ (Hydroxymethyl) - I，3-0xathiolane-5-y 1 Cytosine”Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992 年 11月号，2423-2431 页。还可参见美国专利 5，814，639、5，914，331、5，210，085、5，204，446，WO91/11186和WO 92/14743。(_)-顺-FTC的化学结构示出如下:权利要求1.(-)-顺-FTC的一种多晶型化合物，其中该化合物在粉末X射线衍射图中显示以下角度位置(2 Θ )的特征峰a)14. 7° ±0.1° , 16. 7° ±0.1° , 19. 6° ±0.1° ,21. 1° ±0.1° ,21. 8° ±0.1°，.24. 6° ±0.1°，和 25.6° ±0.1。(II 型(_) _ 顺-FTC);或 b)14.5° ±0.1° ,16. 7° ±0.1° ,19.6° ±0.1° ,20.4° ±0.1° ,21.4° ±0.1°，.21. 7° ±0. 1° ,25. 2° ±0.1。，和 26.2° ±0.1。(III 型(-)-顺-FTC)。2.权利要求I的化合物，该化合物是II型(-)_顺-FTC。3.权利要求I的化合物，该化合物是III型(-)_顺-FTC。4.权利要求I的化合物，该化合物是基本上纯的II型(-)_顺-FTC。5.权利要求4的化合物，该化合物的纯度至少为97%。6.权利要求I的化合物，该化合物是基本上纯的III型(-)_顺-FTC。7.权利要求6的化合物，该化合物的纯度至少为97%。8.一种含有(-)_顺-FTC的多晶型化合物和可药用载体的药物组合物，其中该化合物在粉末X射线衍射图中显示以下角度位置(2 Θ )的特征峰a)14. 7° ±0.1° , 16. 7° ±0.1° , 19. 6° ±0.1° ,21. 1° ±0.1° ,21. 8° ±0.1°，.24. 6° ±0.1°，和 25.6° ±0.1。(II 型(_) _ 顺-FTC);或 b)14.5° ±0.1° ,16. 7° ±0.1° ,19.6° ±0.1° ,20.4° ±0.1° ,21.4° ±0.1°，.21.7° ±0. 1° ,25. 2° ±0.1。，和 26.2° ±0.1。(III 型(-)-顺-FTC)。9.用包括以下步骤的方法制备的一种(-)_顺-FTC的多晶型物 a)将I型(-)_顺-FTC熔化，和 b)将熔化的(-)_顺-FTC重结晶， 其中该I型(-)_顺-FTC在粉末X射衍射图中显示以下角度位置(2Θ)的特征峰14.1° ±0.1° ,19.9° ±0.1° ,20.2° ±0.1° ,20.6° ±0.1° ,21.0° ±0.1°，.22.4° ±0.1° ,28. 5° ±0.1° ,29. 5° ±0.1°，和 32. 6° ±0.1°。10.权利要求9的(-)-顺-FTC的多晶型物，其中该方法还包括将重结晶的FTC冷却至低于约96 °C。11.利用包括将II型(-)_顺-FTC多晶型物冷却至低于约96°C的方法制备的(-)-顺-FTC多晶型物，其中该II型多晶型物在粉末X射线图中显示以下角度位置(2 Θ )的特征峰14.7° ±0.1°，16.7° ±0.1°，19. 6 ° ±0.1° ,21. I ° ±0. I °，.21. 8° ±0.1° ,24. 6° ±0.1°，和 25. 6° ±0.1°。12.利用包括将III型㈠-顺-FTC多晶型物加热至高于约112V的方法制备的(-)_顺-FTC多晶型物，其中该III型多晶型物在粉末X射线图中显示以下角度位置(2 Θ )的特征峰14· 5° ±0·1°，16·7° ±0·1°，19·6° ±0·1°，20·4° ±0.1°，.21. 4° ±0.1° ,21. 7° ±0.1° ,25. 2° ±0.1°，和 26. 2° ±0.1°。13.一种制备(-)_顺-FTC多晶型物的方法，包括: a)将I型(-)_顺-FTC熔化；和 b)将熔化的(-)_顺-FTC重结晶， 其中该I型(-)_顺-FTC在粉末X射线图中显示以下角度位置(2Θ)的特征峰.14.1° ±0.1° ,19.9° ±0.1° ,20.2° ±0.1° ,20.6° ±0.1° ,21.0° ±0.1°，.22.4° ±0.1° ,28. 5° ±0.1° ,29. 5° ±0.1°，和 32. 6° ±0.1°。14.权利要求13的方法，其本文档来自技高网...
【技术保护点】
(？)？顺？FTC的一种多晶型化合物，其中该化合物在粉末X射线衍射图中显示以下角度位置(2θ)的特征峰：a)14.7°±0.1°，16.7°±0.1°，19.6°±0.1°，21.1°±0.1°，21.8°±0.1°，24.6°±0.1°，和25.6°±0.1°(II型(？)？顺？FTC)；或b)14.5°±0.1°，16.7°±0.1°，19.6°±0.1°，20.4°±0.1°，21.4°±0.1°，21.7°±0.1°，25.2°±0.1°，和26.2°±0.1°(III型(？)？顺？FTC)。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·R·法雷斯，D·劳，Y·胡，
申请(专利权)人：基利得科学公司，雅培制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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