【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了 6-修饰的双环核苷及由其制备的寡聚化合物和组合物。更具体而言，本专利技术提供了具有2’ -O-C(H) (R)-4’桥的核苷以及由其制备得到的寡聚物和组合物。在优选的实施方案中，R具有形成(R)或(S)异构体的特定构型。在一些实施方案中，本专利技术的寡聚化合物和组合物与靶标RNA的一部分杂交以使该靶标RNA丧失正常的功能。
技术介绍
反义技术是用于减少一种或多种特定基因产物表达的有效手段，因而被证明在治疗、诊断和研究应用中具有独特的用途。化学修饰的核苷常用于整合入反义序列以增强一种或多种属性，例如核酸酶抗性。一类这样的化学修饰包括双环核苷，其中该核苷的呋喃糖部分包含了连接呋喃糖上两个原子以形成双环状环系统的桥。该种双环核苷具有各种名称，包括对于双环核酸或锁核酸分别具有BNA和LNA的名称。各种BNA已得到制备，并报道于专利文献和科技文献，例如参见Singh等人，Chem.Commun. ,1998,4,455-456 ；Koshkin 等人，Tetrahedron,1998,54, 3607-3630 ；ffahlestedt等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.，2000,97, 5633-5638 ；Kumar 等人，Bioorg. Med. Chem.Lett.，1998，8，2219-2222 ；ffengel 等人，PCT 国际申请 WO 98-DK393 19980914 ;Singh 等人，J. Org. Chem.，1998，63，10035-10039，各文献的全文在此引用作为参考。已授权...
【技术保护点】
寡聚化合物在制备药物或诊断试剂中的用途，所述药物用于抑制基因表达，所述寡聚化合物具有至少一个具有式III的单体：其中对每一个具有式III的单体独立而言：Bx是杂环碱基部分；T3为H、羟基保护基团、联接的共轭基团或将具有式III的所述单体与所述寡聚化合物的单体亚基连接的核苷间联接基团；T4为H、羟基保护基团、联接的共轭基团或将具有式III的所述单体与所述寡聚化合物的单体亚基连接的核苷间联接基团；其中至少T3和T4之一为核苷间联接基团；且Z是C1？C6烷基或取代的C1？C6烷基；且其中所述的取代基为C1？C6烷氧基；且其中所述寡聚化合物包含长度为8到40的单体亚基，且其中所述寡聚化合物包含至少一个能与核酸分子杂交的区域。FDA0000153765100000011.tif
【技术特征摘要】
2006.01.27 US 60/762,722;2006.06.23 US 60/805,6601.寡聚化合物在制备药物或诊断试剂中的用途，所述药物用于抑制基因表达，所述寡聚化合物具有至少一个具有式III的单体2.如权利要求I所述的用途，其中所述药物用于在体内抑制基因表达。3.如权利要求I所述的用途，其中所述抑制基因表达包括用所述低聚化合物接触一种或多种细胞、组织或动物。4.如权利要求I所述的用途，其中所述诊断试剂用于阐明在细胞和组织内表达的基因的表达模式。5.如权利要求1-4任意一项所述的用途，其中各Z为C1-C6烷基。6.如权利要求5所述的用途，其中各Z为甲基。7.如权利要求1-4任意一项所述的用途，其中各Z为取代WC1-C6烷基，其中所述的取代基为C1-C6烷氧基。8.如权利要求7所述的用途，其中各取代基为CH30-。9.如权利要求7所述的用途，其中各Z为CH30CH2-。10.如权利要求1-9任意一项所述的用途，其中具有所述式III的至少一个单体具有如式VI所示的构型11.如权利要求10所述的用途，其中具有所述式III的各单体的各Z基团具有如式VI所示的构型。12.如权利要求1-9任意一项所述的用途，其中具有所述式III的至少一个单体具有如式IX所示的构型13.如权利要求12所述的用途，其中具有所述式III的各单体的各Z基团具有如式IX所示的构型。14.如权利要求1-13任意一项所述的用途，其中一个T3为H或羟基保护基团。15.如权利要求1-14任意一项所述的用途，其中一个T4为H或羟基保护基团。16.如权利要求1-15任意一项所述的用途，其中所述寡聚化合物包含至少一个由至少两个相邻的具有所述式III的单体组成的区。17.如权利要求16所述的用途，其中所述寡聚化合物包含至少两个由至少两个相邻的具有所述式III的单体组成的区。18.如权利要求17所述的用途，其中所述寡聚化合物包含有间隙的寡聚化合物。19.如权利要求16或17所述的用途，其中所述寡聚化合物进一步包含至少一个由约8至约14个相邻的β- -2’ -脱氧核糖基核苷组成的区。20.如权利要求19所述的用途，其中所述寡聚化合物进一步包含至少一个由约9至约12个相邻的β- -2’-脱氧核糖基核苷组成的区。21.如权利要求19所述的用途，其中所述寡聚化合物进一步包含至少一个由8至10个β -D-2’ -脱氧核糖基核苷组成的区。22.如权利要求1-21任意一项所述的用途，其中所述寡聚化合物包含长度为8至20个的核苷和/或修饰的核苷或模拟物。23.如权利要求1-21任意一项所述的用途，其中所述寡聚化合物包含长度为10至16个的核苷和/或修饰的核苷或模拟物。24.如权利要求1-21任意一项所述的用途，其中所述寡聚化合物包含长度为10至14个的核苷和/或修的饰核苷或模拟物。25.如权利要求1-13任意一项所述的用途，其中T3和T4中至少一个包含选自磷酸二酯或硫代磷酸酯的核苷间连接基团。26.如权利要求1-25任意一项所述的用途，其中各核苷间连接基团独立地为磷酸二酯或硫代磷酸酯。27.如权利要求1-25任意一项所述的用途，其中各核苷间连接基团为硫代磷酸酯。28.如权利要求1-25任意一项所述的用途，其中各单体亚基为核苷和/或修饰的核苷或模拟物。29.如权利要求28所述的用途，其中各修饰的核苷含有选自下组的修饰的糖基团:4’ -硫代修饰的糖，双环修饰的糖，和具有2’ -F、2’ _0013、或2’ -O (CH2)2-OCH3取代基的取代糖。30.如权利要求1-29任意一项所述的用途，其中至少一个具有所述式III的单体具有下式之一31.如权利要求30所述的用途，其中各个具有所述式III的单体具有相同的构型。32.—种在体外抑制基因表达的方法，其包括将一种或多种细胞或组织与寡聚化合物接触，所述寡聚化合物具有至少一个具有式III的单体33.如权利要求32所述的方法，其中所述方法用于非诊断或治疗目的。34.如权利要求32所述的方法，其中所述方法用于药物开发、靶标确证，或基因表达分析。35.如权利要求32所述的方法，进一步包括在处理后一定时间检测靶标核酸或蛋白水平和/或相关的表型或化学终点。36.如权利要求35所述的方法，进一步包括将测量值与未处理样本或与其它寡聚化合物处理的样本进行比较。37.如权利要求32-36任意一项所述的方法，其中各Z为C1-C6烷基。38.如权利要求37所述的方法，其中各Z为甲基。39.如权利要求32-36任意一项所述的方法，其中各Z为取代的C1-C6烷基，其中所述的取代基为C1-C6烷氧基。40.如权利要求39所述的方法，其中各取代基为CH30-。41.如权利要求39所述的方法，其中各Z为CH30CH2-。42.如权利要求32-41任意一项所述的方法，其中具有所述式III的至少一个单体具有如式VI所示的构型43.如权利要求42所述的方法，其中具有所述式III的各单体的各Z基团具有如式VI所示的构型。44.如权利要求32-41任意一项所述的方法，其中具有所述式III的至少一个单体具有如式IX所示的构型45.如权利要求44所述的方法，其中具有所述式III的各单体的各Z基团具有如式IX所示的构型。46.如权利要求32-45任意一项所述的方法，其中一个T3为H或羟基保护基团。47.如权利要求32-46任意一项所述的方法，其中一个T4为H或羟基保护基团。48.如权利要求32-47任意一项所述的方法，其中所述寡聚化合物包含至少一个由至少两个相邻的具有所述式III的单体组成的区。49.如权利要求48所述的方法，其中所述寡聚化合物包含至少两个由至少两个相邻的具有所述式III的单体组成的区。50.如权利要求49所述的方法，其中所述寡聚化合物包含有间隙的寡聚化合物。51.如权利要求48或49所述的方法，其中所述寡聚化合物进一步包含至少一个由约8至约14个相邻的β- -2’ -脱氧核糖基核苷组成的区。52.如权利要求51所述的方法，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克·E·斯威兹，普内特·P·塞思，
申请(专利权)人：ISIS制药公司，
类型：发明
国别省市：
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