包含抗体和防腐剂的稳定的多剂量组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含蛋白(特别是但非唯一地包含稳定抗体)的稳定、多剂量的液体组合物，并且涉及所述组合物在治疗特别是在所述稳定蛋白的皮下递送中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含蛋白(特别是但非唯一地包含稳定抗体)的稳定、多剂量的液体组合物，并且涉及所述组合物在治疗特别是在所述稳定蛋白的皮下递送中的用途。
技术介绍
免疫球蛋白、单克隆抗体(mAb)和人源化抗体已作为药品开发多年。开发mAb的多剂量制剂的动机很明显，因为其重复剂量的潜力对患者更便利。然而，多剂量制剂须包含抗微生物剂以防护其在多剂量停药期间免受微生物污染。相比单剂量容器，包含防腐剂的多剂量制剂提供数个优点。例如，由于可从相同的容器获得不同大小的剂量，产品损耗被降到最低。另外，在一段时间内可从相同的容器获得剂量而无需担心微生物生长。此外，由于多剂 量在单个小瓶中提供，这使包装减到最少。因此有对稳定的多剂量的液体药物抗体组合物的巨大需要。然而，防腐剂对蛋白稳定性的影响是一个主要问题。已知抗微生物防腐剂与蛋白相互作用并导致稳定性问题例如聚集。因此，在药物产品开发过程中，确定一定浓度(该浓度还提供所需的抗微生物功效)下的制剂相容的防腐剂是主要的挑战。一致认为mAb的高浓度制剂的开发对mAb的物理稳定性和化学稳定性形成严重的挑战，例如可溶性聚集物和不溶性聚集物的形成增加,其增强了免疫应答的可能性并产生低的生物活性。在液体药物组合物的储藏期间通过多肽的聚集物形成可对所述多肽的生物活性产生不利影响，导致药物组合物疗效的丧失。此外，聚集物的形成可导致其它问题例如当利用输注系统给予包含多肽的药物组合物时管道系统、膜或泵的堵塞。US 2004/0009168 (Kaisheva等)描述了包含防腐剂的多剂量IgG制剂。WO2008/071394 (F. Hoffmann-La Roche)描述了包含淀粉状蛋白-β肽抗体的稳定的药物胃肠外制剂。US 2007/0053871 (Li等)描述了包含蛋白或抗体、去稳定浓度的防腐剂和稳定浓度的渗透剂(osmolyte)的稳定的药物制剂。WO 00/15224 (Eli Lilly和Company)描述了包含蛋白、疏水防腐剂和烟酰胺的稳定且可溶的制剂。WO 2008/121615 (MedImmune,Inc)描述了抗体的高度浓缩的液体制剂。WO 2009/070642 (Medlmmune, Inc)描述了双特异性抗体的稳定的冻干制剂。US 2004/0197324 (Genentech, Inc)描述了具有减少的黏度的高度浓缩的抗体和蛋白制剂，其为稳定的、相对等渗的且低浊度的。US 2008/0112953(Amgen, Inc)描述了包含EGFR抗体和谷氨酸缓冲液的稳定制剂。US 6，875，432(Genentech, Inc)描述了具有减少的黏度的浓缩蛋白制剂。US 6, 685, 940 (Genentech,Inc)描述了适合皮下给予的稳定的冻干蛋白制剂。US 2008/0071063 (Medlmmune, Inc)描述了包含变体Fe区的稳定制剂，其通过减少迅速聚集倾向改善稳定性。专利技术简述 依据本专利技术的第一个方面，提供包含抗体和一种或多种防腐剂的稳定、多剂量的液体组合物。依据本专利技术的第二个方面，提供用于治疗的本文限定的稳定、多剂量的液体组合物。专利技术详述 依据本专利技术的第一个方面，提供包含抗体和一种或多种防腐剂的稳定、多剂量的液体组合物。已报道包含防腐剂，例如苯酚的单克隆抗体制剂导致可溶性和不溶性蛋白聚集物。尽管苯酚在许多基于肽和蛋白的药物中使用，但关于该防腐剂与蛋白制剂之间的相互作用仅有一些报道。已进一步报道苯甲醇导致重组人干扰素-y (rhIFN-y)、重组人粒细胞集落刺激因子(rhGCSF)、重组人白细胞介素-I受体拮抗物(rhlL-lra)和单克隆抗体制剂的聚集。大多数蛋白聚集与蛋白构象变性或不稳定有关是常识。已证实苯甲醇与部分未折叠的蛋白结合并加快其聚集。在对单克隆抗体制剂的研究中，1%浓度的苯甲醇导致浑浊和形成可溶性聚集物。在相同的单克隆抗体制剂中大于2%的苯甲醇浓度导致蛋白沉淀。本文呈现的数据出人意料地显示包含抗体与多种不同防腐剂组合的制剂，导致制剂在40° C下储藏4周期间和5° C和40° C下储藏3个月内具有低含量的聚集物。 术语“稳定组合物”是指具有令人满意的物理稳定性、令人满意的化学稳定性或令人满意的物理和化学稳定性的组合物。本文所用术语蛋白组合物的“物理稳定性”是指蛋白因暴露于热-机械应力和/或与去稳定的界面和表面(例如疏水表面和界面)相互作用所致，形成蛋白的无生物活性的和/或不溶性聚集物的倾向。含水的蛋白组合物的物理稳定性在使装在合适容器(如药筒或小瓶)内的组合物暴露后通过目视检查和/或浊度测定来评估。由于瑞利散射(Raleighscattering),表现出乳白色是单克隆抗体的高度浓缩制剂的固有性质。因此,当组合物在日光下显示出可见混浊时，其不可归类为与蛋白聚集有关的物理不稳定。然而，当在日光下有可见的沉淀物或相分离时，将制剂归类为物理不稳定。本文所用术语蛋白组合物的“化学稳定性”是指蛋白结构的化学共价变化，其导致形成与天然的蛋白结构相比具有潜在较低的生物效能和/或潜在增强的免疫原性的化学降解产物。各种化学降解产物可视天然蛋白的类型和性质以及该蛋白所暴露的环境而形成。化学降解的消除几乎不可能完全避免，在蛋白组合物的储藏和使用期间常常见到化学降解产物的量增加，这为本领域技术人员熟知。大部分蛋白易于脱酰胺，即其中谷氨酰胺酰基残基或天冬酰胺酰基残基中的侧链酰胺基被水解形成游离羧酸的过程。其它的降解途径涉及高分子量转化产物的形成，其中两个以上蛋白分子彼此通过转酰胺基作用和/或二硫化物相互作用共价结合，导致共价结合的二聚体、寡聚体和多聚体降解产物形成(Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern. T. J. & Manning M. C. , PlenumPress, New York 1992)。可提及氧化作用(例如甲硫氨酸残基的氧化作用)作为化学降解的另一变体。蛋白组合物的化学稳定性可通过以下来评估测量经暴露于不同环境条件(降解产物的形成往往可通过例如增加温度而加速)后不同时间点的化学降解产物的量。各单独降解产物的量通常通过使用各种色谱技术(例如SEC-HPLC和/或RP-HPLC)根据分子大小和/或电荷分离降解产物来确定。具体而言SEC-HPLC用于蛋白聚集物的定量。例如样品可利用TSK G3000 SWXL柱、等度洗脱和随后214 nm处的UV检测来分析。该方法用于确定单体IgG含量和由通过凝胶树脂依照大小分离的二聚体物类或更大的物类组成的％高分子量蛋白(HMWP)。相对于通过所述方法检测的总蛋白含量，来确定单体含量和％ HMWP。因此，如上所略述，稳定组合物是指具有令人满意的物理稳定性、令人满意的化学稳定性或令人满意的物理和化学稳定性的组合物。制剂的令人满意的稳定性可通过％高分子量蛋白的增加(△% HMWP)测定。制剂的令人满意的稳定性可为其中测试期间制剂中作为聚集物存在的蛋白的增加(Λ% HMWP)少于10%并且优选少于5%。一般而言，组合物在使用和储藏期间(遵循推荐的使用和储藏条件)必须稳定直至达到到期日。本文所用术语“蛋白”、“多肽”和“肽”意指由通过肽键连本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·帕沙德，D·K·恩格伦，
申请(专利权)人：诺沃—诺迪斯克有限公司，
类型：
国别省市：