用于不对称硝基羟醛反应的手性非均相催化剂制造技术

本发明专利技术涉及制备用于不对称硝基羟醛反应的高度有效的手性非均相催化剂，其中进行了多种醛(例如，芳香族醛、脂肪族醛、α，β-不饱和醛、脂环族醛)与硝基烯的Henry反应，以在碱和光学活性的手性非均相催化剂存在下以高收率产生光学活性的β-硝基醇，其具有中度至良好的对映选择性(ee高至＞99％)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供用于不对称硝基轻醒反应(asy_etric nitroaldolreaction)的手性非均相催化剂。更具体地，本专利技术涉及制备用于不对称硝基羟醛反应的高度有效的手性非均相催化剂，所述催化剂为共价结合在介孔二氧化硅表面上的光学纯氨基醇的铜复合物。本专利技术证明了直接的非均相催化，其中已经制备了以手性氨基醇改性的二氧化硅并作为用于铜催化硝基羟醛(Henry)反应(其产生光学纯的硝基醇)的潜在新一类固体手性配体而对其进行评价。在手性药物和氨基醇的制备中，光学纯的硝基醇是重要的中间体。
技术介绍
多数生物受体分子是立体特异性的，因此外消旋体药物化合物的不同对映体可与它们以不同的方式相互作用。因此，外消旋体化合物的两种对映体可具有不同的药理活性。为了区别这些矛盾的作用，需要分别研究每种对映体的生物活性。这显著助涨了对对映体纯化合物(尤其是在制药工业中)的需求。手性硝基醇是用于合成氨基醇的重要类型化合物，很多研究领域(例如，生物活性天然产物、药物、手性助剂、农业化学药品和手性配体)中对其有需要。为了达到手性纯的硝基醇，不对称Henry反应是最重要的途径之一。过去已进行了多种尝试用于合成光学纯的硝基醇；例如M. J. Sorgedrager 等在 Tetrahedron :Asymmetry, 15(2004) 1295 中报道了使用多种酯酶和琥珀酐作为酰基供体通过酯酶催化酯化的对一系列I-硝基-2-烷醇的动力学拆分。用在TBME中的琥珀酐拆分I-硝基-2-戊醇时，用Novozym 435获得了高至100的E值。用琥珀酐酰化的对映选择性证明比用乙酸乙烯酯高得多。该方法的缺点是(i)最高理论收率仅为50% ；(ii)高度的底物特异性并且不适用于芳香族醛；(iii)底物和产物在所使用的条件下降解为相应的烯。J. Tian 等在 Angew. Chem. Int. Ed. ,41 (19) (2002) 3636 中公开了与多官能(YLi3-{三(联萘氧化物)})单催化剂组分的基于操作的不对称顺序反应，其中通过非手性添加剂调节手性催化剂在构建合适的手性环境中具有关键作用。这些催化剂在极低温度下提供单一芳香族醛的硝基羟醛产物，收率为51 84%，ee为11_62%。该方法的缺点是(i)催化剂需要非常低的温度(_40°C )来完成反应；(ii)产物的收率和ee中等；(iii)难以将催化剂与产物分离，因此催化剂不可重复利用。D. A. Evans 等在 J. Am. Chem. Soc.，125(2003) 12692 中描述了合成与手性二齿配体组合的一系列二价金属乙酸盐，其用作硝基羟醛方法的对映选择催化剂。在该方法中，发现源自Cu(OAc)2的双(唑啉)复合物是用于多种醛的硝基羟醛反应以产生产物(收率为66-95%, ee为89_94% )的最佳催化剂。该方法的缺点是(i)催化剂不可重复利用。S. Handa 等在 Angew. Chem. Int. Ed. , 47 (2008) 3230 中描述了在提供 β -氨基醇的催化不对称硝基羟醛(Henry)反应中使用双核席夫碱，通过还原硝基羟醛加合物中的硝基部分以产生产物，收率为25-92%，ee为1_84%。该方法的缺点是(i)需要长时间(48小时)以完成反应；(ii)催化反应需要约(_40°C )的非常低的温度；(iii)使用了昂贵的金属源，如钯和镧；(iv)催化剂不可重复利用。K. Iseki 等在Tetrahedron Letters, 37 (50) (1996) 9081 中使用了稀土-锂-BINOL复合物介导的α，α 二氟醛用于不对称硝基羟醛反应。催化反应产生产物，收率为55-82%, ee为55-94%。该方法的缺点是(i)完成反应需要非常长的时间(96小时)；(ii)催化反应需要非常低的温度(_40°C )使用昂贵的金属源，例如镧、钐、铕、镱和钆；(iv)催化剂不可重复利用。A. P. Bhatt等在J. Mol. Cat. A, 244 (2006) 110中报道了用于对映选择硝基羟醛反应的分别共价锚定在二氧化硅和介孔MCM-41上的基于La-L i -B INOL- 二氧化硅和La-Li-BINOL-MCM-41的可重复利用的催化剂。使用该复合物的不对称硝基羟醛反应产生产物，收率为0-94%，ee为55-90%。该方法的缺点是(i)多步骤催化剂合成方案(ii)催化反应需要非常低的温度(_40°C)使用非常昂贵的金属复合物作为催化剂，例如La-BINOL0 Y. Sohtome 等在 Adv. Synth. Catal. , 347 (2005) 1643 中公开了用于不对称Henry (硝基羟醛)反应的胍-硫脲双官能有机催化剂。有机催化的反应产生收率22-91 %的产物，ee为6-43%。该方法的缺点是(i)不对称硝基羟醛催化剂仅对脂肪族和脂环族醛有选择性；(ii)难以合成和分离胍硫脲双官能衍生物；(iii)转化率和对映选择性非常低；(iv)有害的50mol% KOH用作助催化剂。Y. Sohtome等在Chem. Asian J.，2 (2007) 1150中描述了有机催化不对称硝基羟醛反应以及胍与硫脲官能团对不对称催化的协作作用。有机催化的反应产生收率80-99%的产物，ee为32-95%。该反应的缺点是⑴不表现出对芳香族醛的硝基羟醛反应；(ii)使用低温；(iii)使用有害的50mol% KOH作为碱。R. Kowalczyk 等在 Tetrahedron :Asymmetry, 18 (2007) 2581 中描述了由Cr(III)-Salen系统催化的不对称硝基羟醛反应。发现源自1，2-二氨基环己烷和1，2-二苯基乙二胺的手性Cr(III)-Salen-型复合物催化对映选择性的Henry反应。在_20°C下，Salen复合物催化的硝基羟醛反应产生收率良好但ee中等的产物。该方法的缺点是(i)催化剂是不可重复利用的；(ii)反应温度非常低；(iii)对映选择性中等。W. Mansawat 等在 Tetrahedron Letters, 48 (2007) 4235 中描述了新颖的硫醇化氨基醇作为手性配体用于Cu-催化的不对称硝基羟醛反应。已合成和评价了硫醇化的氨基醇作为潜在的新型手性配体用于铜催化的硝基羟醛反应，以产生收率69-92%的产物，ee为0-46%。该方法的缺点是(i)实现了对仅具有吸电子基团的苯甲醛的良好的转化率和对映选择性；(ii)催化剂是不可重复利用的。G. Blay 等在 Tetrahedron Asymmetry, 17 (2006) 2046 中描述了模块的亚氨基卩比唳配体以及在对映选择性Cu(II)催化的Henry反应中的应用。该过程的缺点是(i)不可能重复利用昂贵的席夫碱配体和亚氨基吡啶配体；(ii)仅在极低温度下达到收率良好的高至86%的ee(iii)仅测试了 o_苯甲醚用于硝基羟醛反应。B. M. Choudary 等在 J. Am. Chem. Soc. , 127 (2005) 13167 中描述了对真正可重复利用的非均相催化剂纳米晶体MgO的设计和开发，其用于不对称Henry反应以获得手本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：赛义德·哈桑·拉齐·阿卜迪，鲁赫萨纳·伊利亚斯·库雷齐，努尔乌尔·哈桑·卡恩，哈里·钱德·巴贾杰，维什哈·希滕德拉巴伊·马亚尼，阿尔潘·基里特巴伊·沙阿，
申请(专利权)人：科学与工业研究会，
类型：
国别省市：