N-酰基环胺衍生物或其可药用盐制造技术

本发明专利技术提供对精神分裂症中的阳性症状、阴性症状和认知障碍表现出高效力并降低常规副作用风险以及对精神分裂症以外的与认知障碍相关的中枢神经系统疾病具有显著效果的化合物。提供式(1)的N-酰基环胺衍生物或其可药用盐：其中Ar1和Ar2是芳基或杂芳基；V是氮或CR3；W1是单键、-C(O)-等；W2是C1-3亚烷基；W3是单键、亚甲基、-NH-、-CR4=CR5-等；环Q是式(a)的基团，其中n是0或1；m是0至2；k是1至3；Z是单键、亚甲基、氧等；R1a、R1b和R1c各自相同或不同，是氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及N-酰基环胺衍生物或其可药用盐。本化合物特别可用作精神障碍，包括精神分裂症、双相障碍、躁狂症、重性抑郁、情感障碍、焦虑性障碍、进食障碍、注意缺陷多动障碍的治疗剂。另外，本化合物也可用作阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿病、癫痫、药物依赖、药物滥用、2型糖尿病、肥胖症的治疗剂。
技术介绍
专利文献I、专利文献2、专利文献3和专利文献4中公开的化合物已知为具有精神活性的N-酰基环胺衍生物。但是，这些化合物具有与本专利技术的衍生物不同的化学结构。 精神分裂症是具有阳性症状(例如幻觉、妄想)、阴性症状(例如冷漠、社交退缩)和认知障碍(例如工作记忆、注意功能和警觉、口头记忆、视觉学习和记忆、运动速度、执行功能和商业解决能力、社会认知能力等的障碍)作为突出症状的精神障碍。精神分裂症的第一代治疗剂，如氟哌啶醇表现出对阳性症状的高治疗活性，而它们对阴性症状和认知障碍没有大的作用。此外，所述药剂已知常造成副作用，包括锥体外系症状、高催乳素血症和过度镇静。另一方面，在药物治疗中具有当前核心作用的精神分裂症第二代治疗剂(例如奥氮平、利培酮)改善阳性症状以及对阴性症状具有作用，据称，所述药剂具有引发锥体外系副作用的低风险。但是，尚未描述精神分裂症的第二代治疗剂对阴性症状和认知障碍具有足够治疗作用。此外，新的副作用，包括增重、糖代谢异常已成为精神分裂症的第二代治疗剂中的问题。因此，在阴性症状和认知障碍(精神分裂症常规治疗剂对它们没有足够治疗作用)中表现出高效力的化合物和降低精神分裂症常规治疗剂中的副作用风险的那些化合物预计是满足这些领域中未满足的需求的药剂。此外，对认知功能的改进具有高效果的化合物也有效治疗与类似认知障碍相关的中枢神经系统疾病，包括阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿病以及精神分裂症中的认知障碍。 W096/023787小册子 W099/019325小册子 W02002/085890小册子 W02007/061741小册子 S. Leucht 等人，TheLancet, 2009, Vol 373，第 31-41 页O. Agio 等人，Expert Opinion on Emerging Drugs, 2008,Vol 12，第 479-495 页
技术实现思路
本专利技术要解决的问题是提供对精神分裂症中的阳性症状、阴性症状和认知障碍具有高效力以降低精神分裂症常规治疗剂的副作用风险以及对精神分裂症以外的与认知障碍相关的中枢神经系统疾病表现出有利作用的新型化合物。 根据广泛研究，本专利技术的专利技术人发现，下式(I)的化合物或其可药用盐，在下文中也称作本化合物，具有所需药理活性，并已完成专利技术。具体而言，本专利技术如下。第I项下式(I)的化合物权利要求1.下式⑴的化合物 2.权利要求1的化合物，由下式(2)表示 3.权利要求I或2中任一项的化合物，其中Ar1是下式(b-Ι)至(b_17)的基团中的任一种 4.权利要求I至3中任一项的化合物，其中Ar2是下式(c-Ι)至(c_19)的基团的任一种 5.权利要求4的化合物，其中式(c-1)至(c-19)的基团中的碳原子可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、卤素、氰基、任选取代的Cp6烷基、任选取代的c7_14芳烷基、任选取代的杂芳基-CV4烷基、任选取代的饱和杂环CV4烷基、任选取代的Cu烷氧基、任选取代的(V6烷硫基、任选取代的饱和杂环氧基、任选取代的c6_1(l芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的饱和杂环、任选取代的Cu烷基羰基、任选取代的c3_7环烷基羰基、任选取代的c3_7环烷基-(V4烷基羰基、任选取代的c6_1(l芳基羰基、任选取代的杂芳基羰基、任选取代的饱和杂环羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的Cu烷基磺酰基、任选取代的c3_7环烷基磺酰基、任选取代的c6_1(l芳基磺酰基、任选取代的杂芳基磺酰基、任选取代的饱和杂环磺酰基和任选取代的氨基磺酰基的基团取代； 式(C-I)至(C-19)的基团中的NH可任选被一个或多个且相同或不同的选自任选取代的Cp6烷基、任选取代的c3_7环烷基、任选取代的c3_7环烷基-CV4烷基、任选取代的饱和杂环(V4烷基、任选取代的c6_1(l芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的饱和杂环、任选取代的CV6烧基擬基、任选取代的C3_7环烧基擬基、任选取代的C3_7环烧基_Ci_4烧基擬基、任选取代的C1-S烧氧基擬基、任选取代的C3_7环烧氧基擬基、任选取代的饱和杂环氧基擬基、任选取代的C6,芳基羰基、任选取代的杂芳基羰基、任选取代的饱和杂环羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的(V6烷基磺酰基、任选取代的c3_7环烷基磺酰基、任选取代的c6_1(l芳基磺酰基、任选取代的杂芳基磺酰基、任选取代的饱和杂环磺酰基和任选取代的氨基磺酰基的基团取代； 或其可药用盐。6.权利要求I至5中任一项的化合物，其中1 '俨和Rle各自相同或不同，是氢、羟基、卤素、氰基、任选取代的CV6烷基、任选取代的c3_7环烷基、任选取代的c3_7环烷基-CV4烷基、任选取代的C7_14芳烷基、任选取代的杂芳基-Ch烷基、任选取代的饱和杂环Cy烷基、任选取代的C6,芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的饱和杂环、任选取代的CV6烷氧基、任选取代的C3_7环烷氧基、任选取代的C6_1(l芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的饱和杂环氧基、任选取代的C7_14芳烧氧基、任选取代的CV6烧基擬氧基或任选取代的氣基擬氧基， 或者，R1IP Rlb可以与它们键合的碳原子一起相互结合形成C3_7环烷基环或饱和杂环，其中C3_7环烷基环和饱和杂环可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、卤素和氰基的基团取代； 或其可药用盐。7.权利要求I至6中任一项的化合物，其中环Q是下式(a-2)至(a_7)中的任一种环 8.权利要求I至7中任一项的化合物，其中Ar1是下式(b-Ι)至(b_4)的基团中的任一种 ^N-NHN.or-NH ^ ^(b'1)(b-2)(b-3)(b-4) 其中这些式的基团中的碳原子可任选被一个或多个且相同或不同的选自卤素、羟基、氛基、C1^焼基和Cp6焼氧基的基团取代；或其可药用盐。9.权利要求I至8中任一项的化合物，其中Ar2是下式(c-1)至(c_3)的基团的任一种10.权利要求I至9中任一项的化合物，其中环Q是权利要求7的式(a-3)的基团；或其可药用盐。11.权利要求I至10中任一项的化合物，其中W3是单键，V是CH;或其可药用盐。12.权利要求I至11中任一项的化合物，由下式(3)表示13.权利要求I至11中任一项的化合物，由下式(4)表示 14.权利要求I至11中任一项的化合物，由下式(5)表示 15.权利要求I的化合物，选自 (S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-I-基)乙基)吡咯烷-I-基)(6-甲基-IH-吲哚-2-基)甲酮； (S)-(6-氟-IH-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-I-基)乙基)吡咯烷-I-基)甲酮； (S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-I-基)乙基)吡咯烷-I-基)(6-(三氟甲氧基)-IH-吲哚-2-基)甲酮； (S)-(2-(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：丸山润美，木之村尚也，野岛俊，高村昌弘，柿口庆介，畳谷嘉人，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：
国别省市：