本发明专利技术提供保护眼用溶液避免微生物攻击的防腐组合物，包含苯甲烃铵离子和聚六亚甲基双胍(PHMB)的联合，其中当组合物加入眼用溶液中时，和单独具有相同浓度的苯甲烃铵离子与聚六亚甲基双胍(PHMB)的所述眼用溶液相比，所述组合物中苯甲烃铵离子和聚六亚甲基双胍(PHMB)的联合浓度足以提供针对微生物攻击的保护。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于眼用溶液、特别是水性眼用溶液(其易于通过接触环境而腐坏)的防腐剂的领域。更特别地，本专利技术涉及眼用组合物，包括用于药物递送至眼睛的那些、治疗干眼病和用于眼睛护理的那些、隐形眼镜护理组合物等，它们可受益于保藏。
技术介绍
眼用组合物经常利用至少一种防腐剂，这取决于组合物的类型。这些组合物中包 含的某些治疗剂通常对眼睛产生刺激。如果存在降低浓度的防腐剂，在一些情况下该副作用可能减小或消除。另外，这种降低浓度的防腐剂在预防其他副作用方面可是有利的，所述副作用可由某些防腐剂引起。然而，在一些情况下，降低的防腐剂浓度可制备无法通过某些标准的组合物，例如US药典APET标准和欧洲药典EP-A和/或EP-B防腐效果标准。各种眼用组合物，例如溶液、乳剂和混悬剂等，用于缔合施用的治疗或治疗组分至眼睛或通过眼睛。例如，水包油型乳剂可用作待施加至眼睛的治疗组分的载体。一些组合物通常收益于有效地保藏，例如，对于组合物、或者组合物施加的人或动物不会引起显著的有害影响的防腐剂和/或一定浓度的防腐剂。需要防腐剂，当加入眼用组合物时，在组合物中提供增强的效果，从而允许使用降低浓度的防腐剂，其稳定这些组合物针对微生物攻击，但不会引起有害的效果，例如眼睛刺激。专利技术概述本专利技术提供一种保护眼用溶液避免微生物攻击的防腐组合物，包含苯甲烃铵离子和聚六亚甲基双胍(PHMB)的联合，其中当所述组合物加入眼用溶液中时，和单独具有相同浓度的苯甲烃铵离子或聚六亚甲基双胍(PHMB)的所述眼用溶液相比，苯甲烃铵离子和PHMB在所述组合物中的联合浓度足以提供针对微生物攻击的保护。本防腐组合物可用于提供一种眼用溶液，包含足以保护所述眼用溶液避免微生物攻击的苯甲烃铵离子和聚六亚甲基双胍(PHMB)联合，其中单独相同量的苯甲烃铵离子和聚六亚甲基双胍(PHMB)不足以保护所述眼用溶液避免微生物攻击。通过在由于第一防腐剂的浓度不足以提供针对所述微生物攻击的保护而易于受到微生物攻击的眼用溶液中，提供第二防腐剂(其单独浓度不足以提供针对所述微生物攻击的保护)，本专利技术还提供不易受到微生物攻击的眼用溶液，其中所述第一防腐剂包含苯甲烃铵离子并且所述第二防腐剂包含聚六亚甲基双胍(PHMB)。最后，本专利技术提供一种降低要求保护眼用溶液避免微生物攻击的防腐剂浓度的方法，包括提供防腐剂的联合，单独的量不足以提供保护所述眼用溶液避免微生物攻击以获得不易受到微生物攻击的眼用溶液，其中所述防腐剂的联合包含苯甲烃铵离子和聚六亚甲基双胍(PHMB)。 上述浓度可以经验确定。即，本领域技术人员可以通过下列试验来确定PHMB的浓度在给定眼用溶液或组合物中无法有效提供针对微生物攻击的保护。类似地，本领域技术人员可以通过下列试验来确定苯甲烃铵离子的浓度在给定眼用溶液或组合物中无法有效提供针对微生物攻击的保护。最后，本领域技术人员可以确定PHMB和苯甲烃铵离子的联合在相同眼用溶液或组合物中以这样的浓度会提供针对微生物攻击的保护，在该浓度下PHMB和苯甲烃铵离子单独无法有效提供针对微生物攻击的保护。 所述苯甲烃铵离子可由苯扎氯铵提供。上述防腐组合物特别有用于制备多剂量剂型的眼用溶液，例如，溶液可包含3ppm的聚六亚甲基双胍(PHMB)和IOppm的苯扎氯铵。当溶液使用上述防腐组合物配制时，所述溶液满足Ph Eur-BM标准。聚六亚甲基双胍(PHMB)具有下列结构 NH NH I I HHH其中η是7. 5至13、优选7. 5至IL 5的整数。聚六亚甲基双胍(PHMB)是用于皮肤上和在隐形眼镜的清洁液中消毒的消毒液和防腐剂。其是聚合物或低聚物，其中双胍官能团由具有可变链长度的己基烃链连接。PHMB在非常低浓度(10mg/l)下是特别杀菌的，并且也是杀真菌的。其具有独特的作用方法，因为聚合物链引入细菌细胞壁中，这会破坏细胞膜并降低其渗透性，这对细菌具有致命的效果。其还已知连接细菌DNA，改变其转录，并且引起致命的DNA损坏。其对于高级有机体(例如人体细胞，其具有更复杂和保护性膜)具有非常低的毒性。PHMB是各种尺寸的分子的混合物；不同尺寸的分子具有协同效果。在本专利技术的一个方面，所述溶液是人工泪液，并且所述溶液可用于治疗干性角膜炎。在本专利技术的另一方面，所述溶液可用于治疗升高的眼内压。专利技术详述吃惊地发现，使用各自亚-有效浓度的苯扎氯铵(BAK)和聚六亚甲基双胍(PHMB)的联合提供针对微生物污染的有效保护，满足微生物防腐效果试验(APET)规程标准，并且使可源自使用更高浓度的单一防腐剂的任何眼部毒性最小化。本专利技术对于眼部产品是特别重要的，其中角膜和眼睛毒性可以干扰产品的商业成功。吃惊地发现，由于针对真菌的较差抗微生物效果，3ppm的聚六亚甲基双胍(PHMB)单独无法满足Ph Eur-BM标准。但是，IOppm的聚六亚甲基双胍(PHMB)和10或20ppm的BAK的联合通过Ph Eur-BM标准。还发现，20ppm的BAK导致产生无法满足Ph Eur-BM标准的组合物。但是，20ppm的BAK和3ppm的聚六亚甲基双胍(PHMB)的联合通过PhEur-BM标准。在本专利技术的一个方面，聚六亚甲基双胍(PHMB)以低于有效量存在于眼用组合物中，以辅助保藏眼用组合物，例如以无法有效地保藏组合物的一种或多种组分的量。优选地，聚六亚甲基双胍(PHMB)以这样的浓度提供，以不会实质或显著有害地影响组合物中其他组分的功能，例如包含在组合物中的治疗组分，例如喹喔啉组分。在一个实施方案中，聚六亚甲基双胍(PHMB)的使用浓度为约O. Olppm或更高。例如，聚六亚甲基双胍(PHMB)可以以约 O. Ippm 至约 IOppm, O. I - 5ppm, O. I - 4. Oppm, O. I -3. Oppm, O. I - 2. Oppm,或O. 1-1. Oppm的量来使用。优选地,聚六亚甲基双胍(PHMB)以约I. Oppm至约3. Oppm的量存在。本组合物中聚六亚甲基双胍(PHMB)的非常有效的浓度大于约lppm。这些浓度被选择以单独无法有效地保藏组合物，并且不会有害地影响组合物的其他组分，或对施加组合物的人或动物引起显著有害的影响。这些浓度的聚六亚甲基双胍(PHMB)联合本文其他部分所述的苯甲烃铵离子提供防腐效果和可接受地较长产品储存期。 构成本专利技术的防腐剂联合的其他成分是苯甲烃铵离子，其也以亚-有效浓度提供。优选地，苯甲烃铵离子以这样的浓度提供，以不会实质或显著有害地影响组合物中其他组分的功能，例如包含在组合物中的治疗组分,例如喹喔啉组分。苯甲烃铵离子以盐例如卤化物的形式提供，最优选为氯化物，即苯扎氯铵。苯甲烃铵离子的使用浓度为约O. Olppm或更高。例如，苯甲烃铵离子可以以约O.Ippm至约350ppm的量提供。优选地，苯甲烃铵离子以约I. Oppm至约20ppm的量提供。在本专利技术的一个方面，提供包含硼酸盐组分的本组合物。如美国公开的专利申请20040191332所公开的(其通过引用的方式并入)，硼酸盐组分显示有效地增强眼用组合物中PHMB的效果。例如，硼酸盐组分可以增强眼用组合物中上述防腐剂的抗细菌和/或抗真菌活性。在一个实施方案中，相对于不含硼酸盐组分的基本上相同的组合物，硼酸盐本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：W·L·提恩，R·S·格雷厄姆，R·斯瑞库马，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：
国别省市：
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