人源化抗EGFL7抗体及其使用方法技术

本发明专利技术关注针对EGFL7的抗体及其用途。本发明专利技术关注人源化抗EGFL7抗体及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】

一般而言，本专利技术涉及分子生物学领域。更具体地，本专利技术关注抗EGFL7抗体及其用途。专利技术背景·维管联结(vascular supply)的发育是许多生理性和病理性过程的基本要求。活跃生长中的组织诸如胚胎和肿瘤要求充足的血液供应。它们通过生成促血管发生因子来满足这一需要，所述促血管发生因子经由称为血管发生(angiogenesis)的过程促进自已有的血管形成新血管；或经由称为维管发生(vasculogenesis)的过程自祖细胞形成新血管。管发生(tubulogenesis)是血管发育中一个至关重要的步骤。血管的管形成是复杂但有序的生物学事件，涉及所有或许多以下步骤a)自已有的内皮细胞(EC)增殖出EC或自祖细胞分化出EC ;b)EC迁移；c)EC接合以形成索样结构；d)血管索然后发生管发生以形成具有中央内腔的血管；e)已有的索或血管伸出芽以形成次生血管(血管发生)；f)初级血管丛发生进一步重塑(remodeling)和整形(reshaping);及g)内皮周细胞(peri-endothelial cell)被募集来包围内皮管，为血管提供维持和调控功能，此类细胞包括用于小毛细血管的周细胞、用于大血管的平滑肌细胞、和心脏中的心肌细胞。Hanahan, D.Science 277,48-50 (1997);Hogan, B. L. &Kolodziej, P. A. Nature Reviews Genetics. 3, 513-23 (2002) ; Lubarsky, B. &Krasnow, M. A. Cell. 112, 19-28(2003)。现在完全确立了涉及自已有的内皮形成新血管的血管发生参与多种病症的发病机理。这些包括实体瘤和转移、动脉粥样硬化、晶状体后纤维组织增生、血管瘤、慢性炎症、眼内新血管综合征诸如增殖性视网膜病例如糖尿病性视网膜病、老年性黄斑变性(AMD)、新生血管性青光眼、移植角膜组织和其它组织的免疫排斥、类风湿性关节炎、和银屑病。Folkman et al. , J. Biol. Chem. , 267:10931-10934(1992);Klagsbrun et al. , Annu. Rev.Physiol.，53:217-239(1991);及 Garner A.，"Vascular diseases", In:Pathobiologyof Ocular Disease. A Dynamic Approach, Garner A.,Klintworth GK, eds. , 2ndEdition(Marcel Dekker, NY,1994), pp 1625-1710。在肿瘤生长的情况中，血管发生对于自增生至瘤形成的转换，及为肿瘤的生长和转移提供营养似乎是至关重要的。Folkman et al.，Nature, 339:58 (1989)。新血管形成(neovascularization)让肿瘤细胞获得了与正常细胞相比的生长优势和增殖自治。肿瘤通常开始于单个异常细胞，由于与可利用毛细管床的距离，该细胞只能增殖至几立方毫米的尺寸，而且它能在较长的一段时间里保持“休眠”状态而不进一步生长和传播。有些肿瘤细胞然后转向血管发生表型以激活内皮细胞，所述内皮细胞增殖并成熟成新的毛细血管。这些新形成的血管不仅让原发性肿瘤继续生长，而且让转移性肿瘤细胞传播并再建群(recolonization)。因而，在肿瘤切片中的微血管密度与乳腺癌及数种其它肿瘤的患者存活之间观察到了相关性。Weidner et al. , N. Engl. J. Med, 324:1-6 (1991) ;Horak et al. , Lancet, 340:1120-1124(1992) ;Macchiarini et al.，Lancet, 340:145-146 (1992)。尚未完全了解控制血管发生转换的精确机制，但是认为肿瘤块的新血管形成源自众多血管发生刺激物与抑制物的净平衡(Folkman, 1995, Nat Med I (I) :27-31)。血管发育过程受到严密调节。迄今为止，多种分子，多为由周围细胞生成的分泌性因子，已显示出调节EC分化、增殖、迁移和接合成索样结构。例如，血管内皮生长因子(VEGF)已鉴定为涉及刺激血 发生和诱导血管通透性的关键因子。Ferrara etal.，Endocr. Rev.，18:4-25(1997)。甚至单个VEGF等位基因的遗失导致胚胎致死的发现指向此因子在血管系统的发育和分化中所发挥的不可代替的作用。此外，VEGF已显示为与肿瘤和眼内病症有关的新血管形成的关键介导物。Ferrara et al.，Endocr.Rev.,见上文。VEGF mRNA在多数所检查的人肿瘤中过表达。Berkman et al. , J. Clin.Invest. , 91:153-159 (1993);Brown et aI. , Human Pathol. , 26:86-91 (1995);Brown etal., Cancer Res.，53:4727-4735(1993);Mattern et al., Brit. J. Cancer, 73:931-934(1996);Dvorak et al. , Am. J. Pathol. , 146:1029-1039(1995)。血管形成过程中的有些步骤仍然不是很清楚。具体而言，关于管发生如何受到调节一血管索如何进展而变成管，和什么因子调节这种转换知道的很少。鉴于维管发生和血管发生在许多疾病和病症中的作用，希望有降低或抑制一种或多种引起这些过程的生物学效应的手段。通过述及完整收录本文中引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物。专利技术概述本专利技术部分基于多种针对EGFL7的抗体。EGFL7作为一种重要且有利的治疗靶，而且本专利技术提供抗体，作为治疗剂和诊断剂，供靶向与EGFL7表达和/或活性有关的病理状况中使用。因而，本专利技术提供涉及EGFL7的方法、组合物、试剂盒和制品。例如，在一些实施方案中，本专利技术提供抗EGFL7抗体。在一些实施方案中，本专利技术提供一种抗EGFL7抗体，其包含可变域，该可变域包含至少一种、两种、三种、四种或五种选自下组的高变区(HVR)序列(i)包含KxiSx2Sx3DYx4OTSYx5S的HVR-Ll，其中X1为A或R ;X2为 H或Q ;X3SG或V ;X4选自 D，L，R，S，和 W;且 X5SM或V (SEQ ID NO :210) ;(ii)包含GASX1X2EX3 的 HVR-L2，其中 X1为N或Y;X2选自 L，R 和 Y ;且 X3 为 Q 或 S (SEQ ID NO :211);(iii)包含 Qqnnex1Px2I^Ahvr-LS,其中 X1S D 或E ;且X2 Sf 或 y(seq id no :212);(iv)包含 GX1X2X3X4TYGX5S 的 HVR-Hl，其中 X1 为 H 或 V ;X2 为 R 或 T ;X3 选自 F，G，R，和 S ;X4 选自 D，G，R，和 T ;且 X5 为 M 或 Y (SEQ ID NO :213) ； (v)包含本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗EGFL7抗体，其包含可变域，该可变域包含下述高变区（HVR）序列：（i）包含KX1SX2SX3DYX4GDSYX5S的HVR？L1，其中X1为A或R；X2为H或Q；X3为G或V；X4选自D，L，R，S，和W；且X5为M或V（SEQ？ID？NO：210）；（ii）包含GASX1X2EX3的HVR？L2，其中X1为N或Y；X2选自L，R和Y；且X3为Q或S（SEQ？ID？NO：211）；（iii）包含QQNNEX1PX2T的HVR？L3，其中X1为D或E；且X2为F或Y（SEQ？ID？NO：212）；（iv）包含GX1X2X3X4TYGX5S的HVR？H1，其中X1为H或V；X2为R或T；X3选自F，G，R，和S；X4选自D，G，R，和T；且X5为M或Y（SEQ？ID？NO：213）；（v）包含GWINX1X2SGVPTX3AX4X5X6X7X8的HVR？H2，其中X1选自I，M，T，和W；X2为H或R；X3选自I，M，T，和Y；X4为D或H；X5选自D，M和T；X6为F或Y；X7为K或S；且X8为G或R（SEQ？ID？NO：214），和（vi）包含AX1LGSX2AVDX3的HVR？H3，其中X1为N或R；X2选自C，R，H，和Y；且X3为A或Y（SEQ？ID？NO：215）。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：叶伟兰，M丹尼斯，J弗雷德里克森，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：